Curr Opin Pulm Med 10(5):435-440, 2004.

Саркоидоз: гранулематозная болезнь легкого, индуцированная интерфероном

Kamel Marzouk, Samer Saleh, Mouhamed Kannass and Om P. Sharma
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Keck School of Medicine of the University of Southern California, Los Angeles, California, USA

Реферат

Лечение интерфероном может индуцировать или усиливать саркоидоз. При более широком использовании интерферонов, врачи будут сталкиваться с большим количеством случаев саркоидоза. Мы описываем три необычных случая интерферон-индуцированного саркоидоза и рассматриваем литературу по этой теме.

Интерфероны, из-за их антивирусных и иммуномодулирующих эффектов, используются для лечения различных внутренних и дерматологических болезней. Экзогенные интерфероны стимулируют Th1 ответ, который играет главную роль в формировании саркоидной гранулемы. У большинства пациентов с интерферон-индуцированным саркоидозом, болезнь исчезает, когда лечение интерфероном прекращается. Иногда требуется использование кортикостероидов.

Введение

Интерфероны - антивирусные цитокины. Они влияют на рост клеток и модулируют активность иммунной системы [1]. Имеются два класса интерферонов:

Интерфероны класса I

Интерферон -a и интерферон -b могут быть произведены практически любым типом клеток в ответ на вирусные и другие инфекции. Они кодируются по крайней мере 18 генами, сгруппированными на хромосоме 9 и состоят 165 или 166 аминокислот и имеют молекулярный вес приблизительно 20 kD.

Интерферон класса II

Интерферон -g, произведенный T-клетками и естественными киллерами, кодируется геном, расположенным на хромосоме 12, состоит из от 127 до 143 аминокислот и имеет молекулярный вес приблизительно 90 kD. Интерферон -g имеет эффекты, подобные интерферонам класса I, но отличается более сильным стимулированием иммунной системы.

Интерфероны используются при лечении широкого диапазона болезней. Интерферон-a эффективен при хронической идиопатической миелоидой лейкемии, миелофиброзе, кожной T-клеточной лимфоме, множественной миеломной болезни, меланоме, фолликулярной B-клеточной лимфоме и ворсинчатоклеточной лейкемии. Это эффективное средство для лечения гепатита C [1]. Интерферон -a приносит пользу пациентам с легочными метастазами. Интерферон -b главным образом используется для лечения рассеянного склероза. Интерферон -g используется для лечения хронической гранулематозной болезни и использовался для лечения идиопатического легочного фиброза.

Побочные эффекты при использовании интерферонов - лихорадка, озноб, затруднённость дыхания, боли в костях и мышцах, головная боль и депрессия. Интерфероны также могут усиливать аутоиммуннные болезни, включая системную красную волчанку, гемолитическую анемию, тиреоидит, ревматоидный артрит, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и неспецифическую полиартропатию [2,3]. Некоторые из этих пациентов имели признаки существовавшей ранее продромальной болезни, которая могла быть усилена интерфероном, принимая во внимание, что у других пациентов интерфероны, возможно, вызывали болезнь de novo [2,4,5]. Однако, легочная токсичность с клиническими признаками пневмонита происходит у менее 1 % пациентов [2,3]. Связь интерферона -g и саркоидоза наблюдается нечасто. Мы описываем три необычных случая интерферон-индуцированного саркоидоза и рассматриваем литературу по этому вопросу.

Истории болезни

Случай 1

В 1992 г. у 49-летней белой женщины развился гепатит. Проводилось лечение интерфероном -g и рибавирином. Через три месяца у пациента развился сухой кашель и одышка при умеренной физической нагрузке. Физикальная экспертиза показала двусторонние потрескивания в нижних долях обоих легких. Рентгенограмма показала ретикулонодулярные ненормальности, но результаты компьютерной томографии (КТ) были совместимы с умеренной интерстициальной болезнью легкого. Сцинтиграфия с галлием 67 также показала ненормальности. Биопсия легкого показала неказеозные гранулемы. Пациент имел увеличенный уровень ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гиперкальциемию и гиперкальциурию. Был поставлен диагноз мультисистемного саркоидоза. Было принято решение не использовать преднизон, но прекратить лечение рибавирином интерфероном -g. Через несколько месяцев результаты КТ, уровень АПФ и серологический кальций нормализовались.

Комментарий

В этом случае, мультисистемный саркоидоз развился приблизительно через три месяца после начала лечения рибавирином и интерфероном -g и произошла спонтанная ремиссия, как только их использование было прекращено. О возникновении гиперкальциурии у пациентов с интерферон-индуцированным саркоидозом ранее не сообщалось.

Случай 2

У 53-летней белой женщины гепатит C был диагностирован пять лет назад. Через 6 месяцев после начала терапии интерфероном, у пациента развилась умеренная одышка. Месяцем позже она заметила узелки на руках и ногах, совместимые с узловатой эритемой. Старая татуировка стала твердой и болезненной. Рентгенограмма показала интерстициальные инфильтраты. Тесты функции легкого, сцинтиграфия с галлием 67, уровень АПФ и уровни кальция были нормальны. Биопсия кожных узелков показала неказеозные гранулемы.

Комментарий

У этого пациента, саркоидоз сопровождался вовлечением старой татуировки и узловатой эритемой.

Случай 3

В 1997 г. у испанского мужчины в возрасте 63 лет было начато лечение гепатита C рибавирином и интерфероном. Лечение продолжалось в течение двух лет. Функция печени нормализовалась. Через несколько месяцев, развился гипотиреоз. В 2002 г. пациент начал замечать усталость. Позже, когда он пожаловался на одышку, рентгенограмма легких показала интерстициальные инфильтраты. Трансбронхиальная биопсия легкого показала неказеозные гранулемы. Исследование функции легкого показало жизненную емкость 75 % и DLco 65 %. Проводилось лечение преднизоном 20 милиграмм в день.

Комментарий

У этого пациента саркоидоз развился после окончания двухлетнего курса лечения интерфероном. Сначала у пациента развились два клинических синдрома, связанные с интерфероном; сначала гипотиреоз, а затем саркоидоз. Саркоидоз был умеренным и ответил на лечение.

Обсуждение

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии, наиболее обычно воздействующая на взрослых в возрасте от 20 до 50 лет, наиболее часто в виде двусторонней внутригрудной лимфаденопатии с или без легочных инфильтратов, с вовлечением кожи, глаз, периферических лимфатических узлов, печени, селезенки или генерализованным вовлечением [6]. Диагноз устанавливается наиболее надежно, когда клинико-рентгенологические данные поддержаны обнаружением неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем в вовлеченной ткани. Формирование гранулемы - процесс, управляемый неизвестным антигеном и отражает гиперфункцию иммунной системы. Первый признак гранулемы - накопление T-лимфоцитов и макрофагов. Следующий шаг - структурная организация гранулемы в виде кластеров эпителиоидных, многоядерных, Th1, Th2 и B-клеток, которые спонтанно производят разнообразные цитокины. Th1 клетки производят интерферон-g и интерлейкин -2 (IL-2). Интерферон -g также производится активизированными макрофагами и играет главную роль в активации макрофагов и дифференцирования мононуклеарных клеток в эпителиоидные клетки.

Как экзогенный интерферон-a вызывает гранулематозный синдром?

Интерфероны -a и -b относятся к классу I семейства интерферонов, принимая во внимание, что интерферон -g принадлежит классу II. Экзогенный интерферон -a и интерферон-b могут активизировать макрофаги in vitro [7]. Интерферон -a влияет на производство интерферона -g, уменьшает активацию Th2 лимфоцитов, увеличивает экспрессию мРНК IL-12 и вместе с IL-2 ведет к дифференцированию в Th1 клетки и увеличенному производству соответствующих цитокинов.

Рибавирин - нуклеозид, аналог гуанозина, используется против РНК и ДНК содержащих вирусов. Из-за его виростатической активности он используется при лечении многих вирусных инфекций. Рибавирин увеличивает Th1 ответ, увеличивая производство и экспрессию мРНК IL-12, увеличивая производство интерферона-g и фактора некроза опухоли и уменьшая Th2 ответ [8,9]. Комбинация интерферон-g -рибавирин может быть ответствена за усиление гранулематозного ответа при иммунном Th1 ответе [10]. Мыши, иммунизированные вирусом гепатита С в присутствии рибавирина, имели увеличенное производство IL-12, что ведет к дифференцированию CD4 клеток в Th1 клетки [11].

Отличается ли системный саркоидоз от саркоидоза, индуцированного интерфероном-g или комбинацией интерферона-g и рибавирина?

По нашим данным, в англлоязычной литературе имеются всего 30 случаев интерферон-индуцированного саркоидоза. Случаи [12,16,17,18], были сообщены Nawras [13 *], таким образом, общее количество составляет 33.

Только 2 из 30 (6.7 %) пациентов имели предыдущую историю саркоидоза [16,22]. Таким образом у 31 пациента саркоидоз появился после лечения интерфероном. 25 из 33 (75.8 %) пациентов имели признаки мультисистемного саркоидоза, [10,11,13 *, 16-30,32] принимая во внимание, что 7 пациентов имели только кожный саркоидоз [10,12,15,21,24,28,31] и 1 пациент имел только нейросаркоидоз [14]. В 25 из 33 случаев (75.8 %), интерферон -a использовался для лечения гепатита C; у 4 пациентов для лечения хронического миелолейкоза [25-28] и остальные 4 пациента имели множественную миеломную болезнь [29], рассеянный склероз [31] и тромбоцитемию [32].

Группа из 33 пациентов включила 19 женщин и 14 мужчин в возрасте от 26 до 67 лет (средний возраст 48.61 ± 9.45 лет). 14 пациентов получили только интерферон-a [12,13 *, 15-19,22,23]; 12 пациентов получили интерферон-a и рибавирин [10,18,19,20,21,24]; 2 пациента получили интерферон -a, рибавирин и мидантан [11]; три пациента получали интерферон -b [14,29,30].

Саркоидоз развился в течение лечения интерфероном у 27 пациентов [10,11,12,13*, 14-16, 18-22, 24-27, 29-32] и после завершения лечения у 6 пациентов [17,18,21,23,28]. У одного из наших пациентов, саркоидоз появился примерно через 12-14 месяцев после окончания лечения.

У пациентов, получающих лечение интерфероном, появление симптомов, предполагающих новую мультисистемную болезнь, должно заставлять врача думать о саркоидозе, как об одном из возможных диагнозов. Должна быть сделана рентгенограмма и должны быть измерены серологические уровни АПФ. Как только диагноз установлен, лечение обычно не является сложным. У большинства пациентов саркоидоз исчезает, когда лечение интерфероном прекращается. Мы наблюдали за одним таким пациентом; рецидива саркоидоза не было в течение шестилетнего наблюдения. Кроме того, эти пациенты очень хорошо отвечают на лечение кортикостероидами, с или без остановки лечения интерфероном [25]

Заключение

После рассмотрения историй болезней, опубликованных в англоязычной литературе, мы заключаем, что лечение интерфероном действительно может индуцировать или усиливать саркоидоз. Интерфероны ведут к возбуждению Th1 ответа, который играет главную роль в формировании саркоидных гранулем. Комбинация интерферона-a и рибавирина в контексте антивирусного действия, также может усиливать Th1 иммунную реакцию. Возможно, эта Th1 иммунная реакция производит гранулематозную реакцию. Саркоидоз в течение лечения интерфероном может проявляться как системная, кожная или генерализованная болезнь. Так как использование интерферонов при лечении различных болезней увеличивается, вероятно клиницисты будут сталкиватьтся с большим количеством случаев саркоидоза. У пациентов, получающих интерфероны, при появлении симптомов, предполагающих возникновение новой мультисистемной болезни, возможность появления саркоидоза должна быть в высокой степени ожидаемой. У большинства пациентов саркоидоз исчезает, когда лечение интерфероном прекращается; иногда бывает необходимо лечение кортикостероидами.