Dermatology Research and Practice Volume 2010, Article ID 230417, 3 pages

Подкожный саркоидоз при лечении хронического гепатита C пегилированным интерфероном альфа и рибавирином

R. Rodriguez-Lojo, M. Almagro, J. M. Barja, F. Pineyro, L. Perez-Varela, J. Del Pozo, M. T. Yebra-Pimentel, and E. Fonseca
Department of Dermatology, Department of Pathology, Complexo Hospitalario Universitario A Coruna, 15006 A Coruna, Spain

Реферат

Интерфероны используются для лечения гепатита C. Кожные побочные эффекты этой терапии изучены плохо. Ранее сообщалось о саркоидозе, индуцированном интерфероном. Мы сообщаем о новом случае развития саркоидоза при лечении хронического гепатита C пегилированным интерфероном альфа и рибавирином с необычными подкожными повреждениями у женщины с предыдущими эпизодами узловатой эритемы и узлового васкулита, связанных с гепатитом C.

Введение

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь, характеризованная присутствием неказеозных гранулем. Точный патогенез саркоидоза остается неясным, но некоторые цитокины, такие как интерфероны, могут играть ключевую роль в формировании гранулем. Интерфероны используются для лечения гепатита C из-за их антивирусных и иммуномодулирующих свойств. Наиболее частыми кожными побочными эффектами являются ограниченные воспалительные реакции (таблица 1)(1).

Таблица 1. Кожные побочные эффекты лечения интерферонами

Недавно сообщалось о развитии саркоидоза у пациентов, получающих пегилированный интерферон альфа и рибавирин для лечения гепатита C. В некоторых случаях развивались только кожные повреждения. В других случаях происходило поражение других систем. Мы сообщаем о случае подкожного саркоидоза, который развился при лечении гепатита С пегилированным интерфероном альфа и рибавирином.

История болезни

60-летняя женщина была инфицирована гепатитом С (генотип 1, стадия II/IV) в 1979 г. после переливания крови. Лечение пегилированным интерфероном альфа подкожно (180 mcg в неделю) и рибавирином (800 мг в день) было начато в апреле 2007 г. После начала терапии развилась усталость, потеря веса (7 кг) и депрессия. Через 6 месяцев терапии развились болезненные кожные высыпания и маленькие подвижные подкожные узелки на руках и ногах (рис. 1). Было отмечено нескольких эпизодов подобных подкожных повреждений. Биопсия показала узловатую эритему и рекуррентный узловой васкулит.

Рис. 1. Подкожный узелок на правой руке

Биопсия кожи показала множественные неказеозные гранулемы, совместимые с саркоидозом. Окрашивание биопсийной ткани не показало присутствия бактериальных, грибковых и микобактериальных организмов. Лабораторные исследования показали умеренную лимфопению (2,57х10⁹ /L), анемию (гемоглобин 10.2 g/dL) и увеличенный уровень АПФ (62 UI/L). Остальные исследования (рентгенограмма и КТ грудной клетки, КТ брюшной полости, функция легких, кальций в сыворотке а также опухолевые маркеры) не показали никаких признаков системного саркоидоза.

Лечение было прекращено и повреждения кожи разрешились через 2 месяца. Гепатит остается устойчивым с невыявляемой вирусной массой и нормальными ферментами печени.

Комментарий

По крайней мере 170 миллионов людей во всем мире имеют хронический гепатит C [2]. Кожные повреждения, связанные с гепатитом С весьма разнообразны. Сообщалось о нескольких типах панникулита, таких как узловой васкулит и узловатая эритема [3].

Схемы терапии хронического гепатита С включают монотерапию интерфероном альфа, интерферон альфа плюс рибавирин и рибавирин в комбинации с пегилированным интерфероном альфа, который заменил классический интерферон альфа, особенно в случаях резистентных вирусных гепатитов генотипа 1, 4, 5, и 6 [4, 5]. Пегилированный интерферон альфа синтезируется с помощью добавления молекулы полиэтиленгликоля к стандартной структуре интерферона и имеет антивирусные, антипролиферативные и иммуномодулирующие свойства [3, 5].

Использование интерферона альфа связано с нескоторыми побочными эффектами (усталость, лихорадка, миалгия) которые происходят у 40-55 % пациентов. О кожных побочных эфектах (зуд, высыпания) сообщалось у 20 % пациентов [3]. Кроме того, интерферон альфа может индуцировать некоторые аутоиммуннные болезни (тиреоидит, красная волчанка) [4, 6-8]. Саркоидоз - другое известное осложнение терапии интерфероном альфа.

Саркоидоз - системная болезнь, характеризованная присутствием неказеозных гранулем. Хотя этиология саркоидоза остается неясной, предполагается, что он является несоразмерным иммунным ответом на антигенные стимулы (инфекции, злокачественные новообразования, факторы окружающей среды) [4, 6, 9, 10]. Цитокины участвуют в клональной пролиферации T-клеток и дифференцирование макрофагов в эпителиоидные клетки. Оба этих механизма играют важную роль в формировании гранулемы [4, 6].

При саркоидозе наблюдается преобладание клеток Т-хелпер типа 1 (Th1), Th2 лимфоциты в гранулемах относительно неактивны. Интерферон альфа стимулирует дифференцирование Th1 лимфоцитов и уменьшает активацию Th2 лимфоцитов, стимулируя формирование гранулем у восприимчивых пациентов [4, 6, 7]. Известно, что пегилированный интерферон альфа превосходит классический интерферон альфа в усилении Th1 иммуного ответа, что увеличивает риск развития саркоидоза по сравнению со стандартной монотерпией интерфероном альфа [11].

Рибавирин - аналог гуанозина, который усиливает Th1 и ингибирует Th2 ответ [3, 5, 6]. Это объясняет, почему комбинированная терапия интерфероном альфа и рибавирином более эффективна при лечении с гепатитом C и также имеет больший риск развития саркоидоза. Предполагается, что нарушение регулирования Th1 ответа пегилированным интерфероном альфа и рибавирином в присутствие антигенного триггера саркоидоза играет ключевую роль в индукции саркоидоза у восприимчивых индивидуумов. Таким антигенным триггером может быть вирус гепатита С. С 1987 г. когда было опубликовано первое сообщение о развитии легочного саркоидоза после терапии интерфероном, было опубликовано более 20 наблюдений саркоидоза, связанного с терапией интерфероном, в большинстве случаев в комбинации с рибавирином.

Время начала саркоидоза, индуцированного интерфероном располагается от 15 дней до 30 месяцев от начала терапии. Частота развития этого состояния у мужчин и женщин одинакова [4, 6]. Кожные проявления наблюдаются в более 50 % случаев. Наиболее обычной формой являются бляшки, но также сообщалось о других кожных проявлениях (подкожные узелки, инфильтрация шрама). Среди внекожных проявлений наиболее часто наблюдается поражение легких [4-8]. Однако, эти симптомы неспецифические и могут походить на обычные побочные эффекты интерферонов. Возможно, частота интерферон-индуцированного саркоидоза значительно выше, чем считается. Это подчеркивает важность гистологической экспертизы пораженной ткани..

Обычно интерферон-индуцированный саркоидоз имеет доброкачественный курс. В некоторых случаях кожные повреждения разрешались без лечения через несколько месяцев и было возможным продолжить лечение гепатита с тщательным контролем развития системных проблем и длительным наблюдением пациента. Однако, известны случаи, когда кроме прекращения терапии интерфероном были необходимы системные кортикостероиды [4, 10].