Thorax 2005;60:610-611
Усиление активности болезни у пациента с саркоидозом после лечения интерлейкином-2 метастатического рака почки
T. F. Logan, E. S. Bensadoun
Division of Hematology/Oncology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN, USA
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Kentucky, Lexington, KY, USA
Реферат
Саркоидоз - болезнь неизвестной этиологии, при которой цитокины, такие как IL-2 играют важную роль. Мы представляем 48-летнего мужчину с саркоидозом, которого лечили высокими дозами IL-2 по поводу метастатического рака почки, после чего развилась гиперкальциемия с увеличенными уровнями 1,25 дигидроксивитамина D (1,25-(О)2-D3), что совместимо с саркоидной гиперкальциемией. Увеличенная активность 1,25-(О)2-D3 при саркоидозе после лечения IL-2 является прямым свидетельством участия IL-2 в патогенезе саркоидоза.
Введение
Саркоидоз - болезнь неизвестной этиологии, при которой цитокины, такие как IL-2 играют важную роль. Мы представляем пациента с саркоидозом, корого лечили высокими дозами IL-2 по поводу метастатического рака почки. Увеличение активности саркоидоза проявилось гиперкальциемией.
История болезни
48-летний белый мужчина имел жалобы на усталость продолжительностью несколько месяцев. При исследовании было обнаружено увеличение гематокрита. КТ брюшной полости показала массу в левой почке, совместимую почечноклеточной карциномой. Дооперационная КТ грудной клетки показала диффузные узловые повреждения и увеличенные претрахеальные лимфатические узлы. Медиастиноскопия и торакоскопическая биопсия легкого показали ненекротическое гранулематозное воспаление с отрицательным окрашиванием и культуральными исследования для грибов и микобактерий. Была проведена левосторонняя нефрэктомия и была найдена очевидная почечноклеточная карцинома. Абдоминальные парааортальные лимфатические узлы не показали никаких свидетельств опухоли, но показали ненекротическое гранулематозное воспаление. Послеоперационное восстановление было нормальным, с разрешением усталости и эритремии.
Диагноз легочного саркоидоза был установлен до операции на основании рентгенографических результатов, присутствии ненекротических гранулем и отсутствии инфекции. Оценка пациента была закончена за 6 недель до операции, в это время его функция легкого была нормальна, уровень АПФ был 119 IU/l (норма 9-67 IU/l), полный кальций 10.1 mg/dl, серологический креатинин 1.4 mg/dl, офтальмологическая экспертиза не показала ненормальностей. Никакого лечения саркоидоза не проводилось и пациент оставался бессимптомным в течение 9 месяцев с устойчивой функцией легких и результатами КТ. Через 9 месяцев после нефрэктомии появилась усталость и КТ показала несколько новых узелков в обоих легких. Резекция одного из новых легочных узелков продемонстрировала метастаз аденокарциномы. КТ брюшной полости и костей не показала метастатической болезни.
До начала лечения IL-2 метастазов почечноклеточной карциномы была произведена полная оценка. Уровень креатинина был 1.5 mg/dl, полный кальций 9.0 mg/dl, серологический альбумин 3.8 g/dl, уровень АПФ 123 IU/l. Лечение проводилось высокими дозами IL-2 (600 000 IU внутривенно каждые 8 часов), общее количество 10 инфузий в течение первой недели терапии. Затем развилась лихорадка, которую лечили антибиотиками в течение 2 недель до начала второго курса лечения IL-2. Лабораторные тесты показали следующие результаты: полный кальций 11.4 mg/dl, ионизированный кальций 6.1 mg/dl (норма 4.5-5.3 mg/dl), креатинин 1.9 mg/dl, уровень АПФ 111 IU/l; рентгенограмма легких не отличалась от предыдущей. Уровни паратгормона (PTH) и паратгормон-подобного пептида были нормальны, но уровень 1,25-(О)2-D3 был 103 pg/ml (норма 15-75 pg/ml). После внутривенной регидратационной терапии уровень кальция снизился до 9.2 mg/dl и уровень креатинина снизился до 1.7 mg/dl. Терапия IL-2 была продолжена с той же дозировкой и расписанием, но с общим количеством инфузий 4 в неделю.
После окончания терапии, полный кальций все еще оставался увеличенным 11.7-11.8 mg/dl, серологический альбумин 2.9-3.5 g/dl, креатинин 2.2-2.4 mg/dl, уровень АПФ 143 IU/l. Было начато лечение саркоидной гиперкальциемии гидроксихлорохином, 400 милиграмм ежедневно. Гидроксихлорохин, но не преднизон, был выбран из-за опасения возможного ингибирования анти-опухолевого эффекта IL-2 преднизоном. Через 2 недели после начала терапии гидроксихлорохином, уровень 1,25-(О)2-D3 уменьшился до 78 pg/ml. Через 6 месяцев лечения гидроксихлорохином, полный кальций был 10.4 mg/dl, серологический альбумин 3.7 g/dl, креатинин 1.6 mg/dl, 1,25-(О)2-D3 73 pg/ml, АПФ 108 IU/l. КТ показала устойчивую болезнь и сканирование кости не показало ненормальностей.
Обсуждение
Саркоидоз - мультисистемная болезнь, характеризованная ненекротическим гранулематозным воспалением. Этиология саркоидоза остается неизвестной, но производство цитокинов T-лимфоцитами и макрофагами играет важную роль в патогенезе гранулематозного воспаления. Цитокины, вовлеченные в развитие саркоидоза включают IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IFN-gamma, трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta), фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) (1-3).
В легких пациентов с саркоидозом обнаружено большое число CD4+ T-лимфоцитов, которые могут быть разделены на две группы, на основании паттерна производства цитокинов. Th1 клетки производят IL-2, IL-12, IFN-gamma и лимфотоксин альфа, которые участвуют в клеточном иммунном ответе, в то время как Th2 клетки производит IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 и IL-13, которые вовлечены в гуморальный ответ (1-3). При саркоидозе, в областях формирования гранулемы преобладает Th1 паттерн цитокинов. Баланс между Th1 и Th2 цитокинами может влиять на результат гранулематозного воспаления при саркоидозе (1-3). Предполагалось, что преобладание Th1 паттерна может быть более важным в развитии гранулематозного воспаления, в то время как преобладание Th2 паттерн происходит при развитии фиброза (3).
Th1 цитокин IL-2 играет важную роль в патогенезе гранулематозного воспаления при саркоидозе (1,2). Исследования показали, что мРНК и белковые уровни IL-2 увеличены в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом (2). Другие исследования показали, что пациенты с саркоидозом с более высокими уровнями секреции IL-2 клетками ЖБАЛ или более высокими серологическими уровнями растворимых рецепторов IL-2, более вероятно имеют прогрессирующую болезнь (1,4,5).
Ранее сообщалось о двух ВИЧ-положительных пациентах, у которых саркоидоз развился после подкожного введения IL-2 (6,7). Однако, мы впервые описали эффект терапии IL-2 у пациента с ранее существовавшим саркоидозом. У нашего пациента произошло усиление активности саркоидоза, что проявилось гиперкальциемией начала вскоре после начала лечения IL-2. Увеличенные уровни 1,25-(О)2-D3, нормальный уровень PTH, нормальный уровень паратгормон-подобного пептида и нормальные результаты сканирования кости были более совместимы с гиперкальциемией, вторичной к саркоидозу, чем к метастазам почечноклеточной аденокарциномы.
Гиперкальциемия происходит приблизительно у 10 % пациентов с саркоидозом и является результатом конвертирования 25-дигидроксивитамина D к метаболически активному 1,25-дигидроксивитамину D активизированными легочными макрофагами и гранулематозной тканью (8,9). Фермент, который катализирует этот процесс, 1-альфа-гидроксилаза, может быть ингибирован гидроксихлорохином, лекарственным средством, которое мы использовали для лечения нашего пациента. Недавнее исследование показало, что уровни мРНК 1-альфа-гидроксилазы увеличены в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом и что эти уровни коррелируют с активностью болезни (10). Эти результаты, вместе с предыдущими наблюдениями, что 1,25-дигидроксивитамин D может подавлять пролиферацию T-лимфоцитов, уменьшать производство IFN-gamma и уменьшать активность IL-2, вел к предположению, что чрезмерное производство 1,25-дигидроксивитамина D может уменьшать произведенное цитокинами воспаление в аутокринно-паракринной петле обратной связи (10,11).
Развитие гиперкальциемии у нашего пациента после лечения высокими дозами IL-2, поддерживает данные, что IL-2 играет ключевую роль в гранулематозном воспалении при саркоидозе. Кроме того, увеличение уровней 1,25-дигидроксивитамина D после лечения IL-2 совместимо с гипотезой, что 1,25-дигидроксивитамин D может регулировать эффекты IL-2.