Ann Pharmacother. 2003 Apr;37(4):577-81.

Лечение саркоидоза инфликсимабом (Infliximab treatment of sarcoidosis)

Serio RN. St. John's University, 164-40 95 St., Howard Beach, NY 11414-3704, USA. condram@msn.com

Цель: определить, имеется ли достаточное количество данных в литературе, чтобы поддержать использование инфликсимаба для лечения саркоидоза. Источники данных: поиск данных производился через Medline (1966-2002 г.), Ovid (2001- 2003 г.) и библиографические исследования. Была оценена изданная литература по использованию инфликсимаба для лечения саркоидоза. Синтез данных: теоретически, блокаторы фактора некроза опухоли альфа, кажутся оптимальной стратегией для лечения саркоидоза. Были рассмотрены сообщения об использовании инфликсимаба для лечения рефрактерного саркоидозе, чтобы оценить его потенциальную роль. Заключение: хотя данных, предполагающих, что инфликсимаб является альтернативой препаратам первой линии для лечения саркоидоза, недостаточно, предварительные перспективы его использования в случаях рефрактерного саркоидоза являются многообещающими.

Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2001 Mar;18(1):70-4.

Инфликсимаб для рефрактерного саркоидоза (Infliximab for refractory sarcoidosis)

Baughman RP, Lower EE.
Department of Internal Medicine, University of Cincinnati Medical Center, OH, USA. bob.baughman@uc.edu

Цель: фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) - важный цитокин в воспалении при саркоидозе. Инфликсимаб - химерные моноклональные антитела, которые ингибируют TNF-alpha. Мы исследовали эффективность инфликсимаба для терапии хронического рефрактерного саркоидоза. Методы: 3 пациента с персистирующим симптоматическим саркоидозом, несмотря на лечение кортикостероидами и иммуносупрессивными средствами, были отобраны для лечения инфликсимабом. Внутривенные инфузии инфликсимаба проводились в недели 0, 2, 4 и 12 с дозировкой 5 милиграмм/кг. Степень повреждений, которые развивались несмотря на кортикостероидную терапию, была переоценена через 16 недель. Результаты: у 2 пациентов озноблённая волчанка значительно улучшилась при лечении инфликсимабом. Третий пациент имел рестриктивную болезнь легкого. Через 16 недель имелось увеличение жизненной емкости на 26 %. Все пациенты хорошо переносили лечение. Заключение: инфликсимаб был связан со значительным улучшением хронического саркоидоза.

Ann Intern Med. 2001 Jul 3;135(1):27-31.

Лечение осложненного саркоидоза инфликсимабом (Treatment of complicated sarcoidosis with infliximab)

Yee AM, Pochapin MB.
Hospital for Special Surgery and New York Presbyterian Hospital, Weill Medical College of Cornell University, New York, New York, USA.

Введение: фактор некроза опухоли альфа (TNF-alpha) может иметь важную роль в клиническом усилении саркоидоза. Цель: исследовать лечение саркоидоза инфликсимабом, химерными анти-TNF-alpha моноклональными антителами. Место проведения: академический медицинский центр. Пациент: 72-летняя женщина с саркоидозом и серьезной энтеропатией, гипоальбуминемией и проксимальной миопатией. Пациент был невосприимчив к кортикостероидной терапии. Клинический курс был осложнен острым тубулярным некрозом и почечной недостаточностью, требующей проведения гемодиализа. Лечение: внутривенная инфузия инфликсимаба, 5 милиграмм/кг; инфузия повторена через 2 и 6 недель. Измерения: клинический статус энтеропатии, миопатических симптомов и уровень сывороточного альбумина. Результаты: энтеропатические и миопатические симптомы после лечения инфликсимабом исчезли и уровень сывороточного альбумина также улучшился. Однако, клинический курс был осложнен развитием состояния гиперкоагуляции, связанного с антителами к кардиолипину, что побудило прекратить терапию. Заключение: терапия инфликсимабом была успешной. Фактор некроза опухоли может быть важным медиатором болезни и может быть привлекательной целью для терапии. Однако, инфликсимаб может производить побочные эффекты.

Ann Intern Med

Лечение осложненного саркоидоза инфликсимабом

Matthew C. Cook, MD, PhD, FRACP, FRCPA

Редактору:

Yee и Pochapin (1) сообщают о случае саркоидоза, который является примечательным не только из-за хорошего ответа на инфликсимаб но также и для необычных проявлений болезни. Авторы считают, что этот случай является эмпирическим доказательством эффективности новой терапии. Результаты многих патофизиологических исследовний делают этот терапевтический ответ вполне убедительным. Полиморфизм гена фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha) ведет к увеличенным уровням TNF-alpha, обнаруженным у пациентов с саркоидозом и TNF-alpha экспрессирован в пределах саркоидных гранулем (2).

Так как отчет описывает такие необычные проявления саркоидоза, стоит повторить, что TNF-alpha мог бы быть ключом не только к саркоидозу но также и к формированию гранулемы вообще. Даже в отсутствии лимфоцитов, TNF-alpha является необходимым и достаточным условием для стимулирования формирования гранулемы (3). Результаты патофизиологических исследований, поэтому, являются совместимыми с впечатлением, что имеется значительное перекрытие между разнообразными клиническими проявлениями саркоидоза и другими гранулематозными болезнями. Этот факт настоятельно указывает на важность дифференциального диагноза, особенно, когда проявления болезни столь необычны. Хотя новаторский подход к терапии Yee и Pochapin похвален, удивительно, что они не сообщили о серологических уровнях иммуноглобулинов. Гранулематозный вариант общей вариабельной иммуной недостаточности может походить на саркоидоз почти во всех отношениях, за исключением того, что общая вариабельная иммуная недостаточность связана с дефицитом IgG, в то время как саркоидоз обычно производит поликлональную гипергаммаглобулемию (4). Серьезное гастроинтестинальное вовлечение, даже в отсутствии явной инфекции, конечно, является более обычным для общей вариабельной иммуной недостаточности, чем для саркоидоза, и имеется парадоксальная связь между общей вариабельной иммуной недостаточностью и гуморальным аутоиммунитетом. Наконец, гранулематозный вариант общей вариабельной иммуной недостаточности также связан с увеличенными уровнями TNF-alpha и отвечает на антагрнисты TNF-alpha (5).

Ann Intern Med

Лечение осложненного саркоидоза инфликсимабом

Terence M. O'Connor, MB; Fergus Shanahan, MD; and Charles P. Bredin, MB

Редактору:

Мы с интересом прочитали отчет Yee и Pochapin о лечении саркоидоза инфликсимабом. Однако удивительно, что не упомянута связь терапии инфликсимабом с туберкулезом. Туберкулез и саркоидоз могут трудно различимы и в редких случаях могут сосуществовать. Обе болезни характеризуются гранулематозным воспалением. Однако, в то время как гранулемы при саркоидозе являются самым важным в ее патогенезе, гранулемы при туберкулезе играют важную защитную роль. Макрофаги при активном туберкулезном альвеолярном воспалении активизированы и производят TNF-alpha (3). TNF-alpha-зависимая экспрессия молекул адгезии участвует в привлечении мононуклеарных клеток для формирования гранулем, где активизированные T-клетки и макрофаги ограничивают бактериальную диссеминацию. Используя модель персистирующего туберкулеза у мышей, Mohan с коллегами (4) показал, что нейтрализация TNF-alpha причиняет фатальную реактивацию туберкулеза (4).

Недавно мы лечили 35-летнюю женщину, у которой произошла реактивация легочного туберкулеза после лечения инфликсимабом болезни Крона. В декабре 2000 г. Committee for Proprietary Medicinal Products of the European Medicines Evaluation Agency (EMEA) предупредил о 28 случаях реактивации туберкулеза у пациентов, леченных инфликсимабом (9 в Северной Америке и 19 в Европе). Один из этих случаев был фатальным. EMEA указывает на необходимость прекращения лечения инфликсимабом, если подозревается активный туберкулез, на необходимость оценки пациентов на наличие активного и бездействующего туберкулеза перед началом лечения инфликсимабом и инструктирования пациентов, чтобы немедленно обращаться к врачу, если появляются признаки или симптомы туберкулеза. Мы полагаем, что врачи должны знать о риске реактивации туберкулеза у людей, леченных инфликсимабом, особенно с гранулематозными болезнями, подобными болезни Крона и саркоидозу.

Ann Intern Med. 2001 Jul 3;135(1):27-31.

Лечение осложненного саркоидоза инфликсимабом

Yee AM, Pochapin MB.
Hospital for Special Surgery and New York Presbyterian Hospital, Weill Medical College of Cornell University, New York, New York, USA.

Ответ

Мы благодарим доктора Cook, доктора O'Connor и их коллег за интерес к нашей статье. Их комментарии подчеркивают диагностический и терапевтический вызов, связанный с атипичными проявлениями гранулематозных болезней. Доктор Cook совершенно правильно указывает, что гранулематозный вариант общей вариабельной иммуной недостаточности может быть перепутан с саркоидозом. Хотя это не отражено в нашей статье, иммуномодификационный электрофорез у нашего пациента фактически демонстрировал поликлональную гипергаммаглобулемию. Уровни IgG и IgM в сыворотке количественно оценены не были, однако уровни IgA были нормальны. Таким образом, эти данные более совместимы с саркоидозом, который связан с гипергаммаглобулемией, и менее совместимы с общей вариабельной иммуной недостаточностью, которая характеризуется пангипогаммаглобулинемией. Тем не менее, мы абсолютно согласны с доктором Cook, что клиническое подобие между саркоидозом и гранулематозным вариантом общей вариабельной иммуной недостаточности, вероятно отражают общие патофизиологические пути и, поэтому, потенциально влияют на терапевтические подходы. Исследования на животных моделях указывают на участие TNF-alpha в патогенезе формирования гранулемы. TNF-alpha-дефицитные мыши демонстрируют ослабленное формирование гранулем в ответ на бактериальные антигены (1, 2). Имеется много данных, что активная гранулематозная болезнь у человека связана с увеличенным производством TNF-alpha. Поэтому не удивительно, что гранулематозный вариант общей вариабельной иммуной недостаточности может отвечать на ингибиторы TNF-alpha (3). О случаях рефрактерного саркоидоза, отвечающего на инфликсимаб, сообщили Baughman и Lower (4).

Доктор О' Connor предупреждает о потенциальной опасности реактивации скрытого туберкулеза при анти-TNF-alpha терапии. Мы бы расширили это предостережение, включив все типы инфекций, особенно атипичные микобактерии или грибы, которые иногда трудно идентифицировать и которые могут походить на системные воспалительные болезни. У нашего пациента, лечение кортикостероидами и инфликсимабом не было инициировано, пока мы твердо не исключили возможные инфекционные причины. При планировании терапии инфликсимабом и этанерцептом необходимо исключить туберкулез, листериоз, пневмонию Pneumocystis carinii, герпес и кандидоз (5). Необходимо отслеживать признаки активизации латентных инфекций, поскольку они могут проявляться в течение и после анти-TNF-alpha и любой другой иммуносупрессивной терапии. Кроме того, мы рекомендуем, чтобы в связи с ожидаемым широким использованием анти-TNF-alpha терапии, врачи помнили о потенциальной возможности онкологических и аутоиммуннных осложнений.

J Am Acad Dermatol. 2003 Feb;48(2):290-3.

Прогрессирующий кожный саркоидоз, отвечающий на терапию инфликсимабом

Mallbris L, Ljungberg A, Hedblad MA, Larsson P, Stahle-Backdahl M.
Unit of Dermatology, Department of Medicine, Karolinska Institute, 171 76 Stockholm, Sweden.

Мы описываем пациента с обширными прогрессирующим кожным саркоидозом, которого успешно лечили инфликсимабом, предполагая, что ингибирование фактора некроза опухоли альфа может быть полезным в лечении кожного саркоидоза.

J Intern Med. 2003 Jan;253(1):41-5.

Лечение трудных случаев саркоидоза

Baughman RP, Lynch JP.
Interstitial Lung Disease and Sarcoidosis Clinic, University of Cincinnati, Cincinnati, OH 45267-0564, USA. baughmrp@ucmail.uc.edu

Лечение саркоидоза включает принятие нескольких важных решений. Не все пациенты с саркоидозом нуждаются в лечении. По крайней мере треть пациентов не будут нуждаться в лечении. Неясно, нуждаются ли бессимптомные пациенты в терапии, даже если они имеют обширную болезнь легкого. Одна из причин, по которой клиницисты отказываются начинать терапию - то, что многие пациенты, у которых начато лечение кортикостероидами, имеют трудности выхода из терапии, даже после 2 лет лечения. Для пациентов с хроническим саркоидозом, имеются альтернативы кортикостероидам. Они включают метотрексат, азатиоприн и гидроксихлорохин. Эти средства были стандартными препаратами второй линии терапии для пациентов с хронической болезнью. Однако, эти препараты не всегда работают. Кроме того, они имеют собственную токсичность. Имеется еще одна группа пациентов. Они имеют рефрактерный саркоидоз. Для этих пациентов, новые средства типа талидомида и моноклональных антител к фактору некроза альфа опухоли иногда были полезны.

Arch Neurol. 2003;60:426-430.

Уникальный терапевтический ответ на инфликсимаб

Jeffrey M. Katz, MD; Michiko Kimura Bruno, MD; Jacqueline M. S. Winterkorn, MD, PhD; Nancy Nealon, MD

Пациент - 35-летняя женщина с головной болью, хроническим ухудшением зрения, отеком диска зрительного нерва и хронической внутричерепной гипертонией. Магнитно-резонансная томография показала бифронтальный церебральный отек с пахименингиальными бляшками. Ухудшение зрения происходило несмотря на обычную терапию. Использование инфликсимаба позволило сохранить функциональное зрение правого глаза. Экспертиза глазного дна и дальнейшие клинические исследования позволили установить диагноз нейросаркоидоз.