Annals of the Rheumatic Diseases 2004;63:318-320

Использование ингибитора фактора некроза опухоли альфа для лечения рефрактерного к обычной терапии саркоидоза: отчет о пяти случаях

C Pritchard and K Nadarajah
Rheumatology Specialty Center, 2400 Maryland Road, Suite 40, Willow Grove, PA 19090, USA

Реферат

Цель: иследовать эффективность ингибитора фактора некроза опухоли альфа для лечения рефрактерного саркоидоза. Методы: у 5 пациентов (2 мужчины, 3 женщины) проводилось лечение инфликсимабом. Все пациенты получили 3 милиграмма / кг инфликсимаба внутривенно в недели 0, 2 и 6 и поддерживающие инфузии каждые 4-8 недель. Увеличение дозировки или уменьшение интервала дозирования производилось при признаках рецидива. Все пациенты имели активную болезнь несмотря на лечение кортикостероидами и другими средствами. Все пациенты имели отрицательный кожный туберкулиновый тест. Результаты: саркоидоз у всех пациентов значительно улучшился без серьезных побочных реакций. Заключение: это исследование подтверждает, что инфликсимаб эффективен для пациентов, у которых обычная терапия была неудачна.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии. Болезнь может быть самоограниченной или хронической, с эпизодами ремиссии и рецидивов. Классическая патологическая особенность саркоидоза - неказеозная гранулема. Многие исследования показали высокое производство фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha) (1,2) и важную роль TNF-alpha в развитии гранулемы. Формирование гранулемы - процесс, управляемый антигеном, регулируемый клетками T-хелпер и клетками, происходящими от мононуклеарных фагоцитов (3). Антигенпрезентирующие клетки в местах активности болезни производят провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-12. Th1 клетки экспрессируют IL-2 и интерферон гамма (3, 4). Этот каскад цитокинов привлекает моноциты периферической крови к вовлеченным тканям, где они дифференцируются в макрофаги, которые производят цитокины, включая TNF-alpha. TNF-alpha активизирует молекулы адгезии, которые увеличивает активацию лимфоцитов, сцепление клеток и формирование гранулемы (4). TNF-alpha также поддерживает пролиферацию Т-лимфоцитов и последующее производство интерферона гамма (4).

Инфликсимаб - химерные моноклональные антитела к TNF-alpha, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. В настоящее время инфликсимаб одобрен управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. Мы описываем пять пациентов с саркоидозом, леченных инфликсимабом. Эти пациенты имели активную болезнь несмотря на кортикостероидную и другие терапии, которые продолжали проводиться, когда было начато лечение инфликсимабом. Все пациенты имели отрицательный туберкулиновый кожный тест. Саркоидоз значительно улучшился у всех пациентов без любых серьезных побочных реакций.

Пациенты и методы

5 пациентов (2 мужчины, 3 женщины) были включены в исследование. Все пациенты имели гистологически доказанный саркоидоз и увеличенный серологический уровень ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Пациент 1. 31- летний белый мужчина с саркоидным увеитом. Он имел ''размытое'' зрение и боль в глазах, более сильную в левом глазу. Он получал 20 милиграмм метотрексата еженедельно, когда было начато лечение инфликсимабом.

Пациент 2. 74-летняя белая женщина, также с саркоидным увеитом. Она получала циклоспорин, 125 милиграмм ежедневно и метотрексат 7.5 милиграмм еженедельно. Пациент имел рекуррентный увеит и нуждался в частом регулировании дозировки.

Пациент 3. 37-летняя чернокожая женщина с легочным саркоидозом и артралгией. Рентгенограмма показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, трансбронхиальная биопсия показала саркоидные гранулемы. Первичными симптомами были одышка, артралгия и хронческая усталость. Она получала преднизон 40 милиграмм ежедневно и метотрексат 7.5 милиграмм еженедельно, когда было начато лечение инфликсимабом.

Пациент 4. 41-летний чернокожий мужчина с легочным саркоидозом. Проводилось лечение, первоначально высокими дозами стероидов а затем гидроксихлорохином в течение 17 лет. У него развилось ощущение жжения и нечувствительности в обеих руках, ногах и грудной клетке, от линии пупка до сосков. Месяцем позже он попал в автомобильную аварию, потребовавшей проведения спленэктомии. После этого, его симптомы ухудшились и он стал инвалидом-колясочником. Магнитно-резонансная томография спинного мозга показала патологический линейный сигнал на уровне T2. После исключения других причин у него была диагностирована миелопатия, приписанная нейросаркоидозу. Он получал преднизон, 10 милиграмм ежедневно и гидроксихлорохин 400 милиграмм ежедневно, когда было начато лечение инфликсимабом.

Пациент 5. 32-летняя белая женщина с историей мультисистемного саркоидоза. Преобладающими симптомами были перемежающиеся эпизоды диареи и боли в животе вследствие колита, кожные саркоидные узелки, влагалищное кровотечение вследствие саркоидного эндометрита, артралгия и хроническая усталость. Она получала метилпреднизон 8 милиграмм ежедневно.

Результаты

Пациент 1 ответил на лечение инфликсимабом через 3 недели. Боль в глазах  и ''размытое'' зрения улучшились, прием метотрексата был прекращен. Через 12 месяцев развился рецидив. Был отмечен рецидив увеита через 5 недель после последней инфузии инфликсимаба. Уменьшение интервала инфузии инфликсимаба до 4 недель позволило контролировать симптомы.

Пациент 2 улучшился через 2 недели. Прием циклоспорина был прекращен и дозировка метотрексата была медленно уменьшена до 2.5 милиграмм каждые две недели. Инфузия инфликсимаба была продолжена через 8- недельный интервал.

У пациента 3 одышка и артралгия улучшились через 1-2 месяца. Компьютерная томография через 6 месяцев показала уменьшение увеличенных внутригрудных лимфатических узлов. Серологический уровень АПФ при постановке диагноза 132 U/l (норма 8-52) уменьшился до 61 U/l при начальном лечении стероидами и до 22 U/l после 8 месяцев лечения инфликсимабом.

Лечение пациента 4 была начато с инфликсимаба, 3 милиграмма / кг каждые 6 недель. Двумя месяцами позже он был способен совершать прогулки без вспомогательных устройств. Ригидность, потеря чувствительности и нарушения походки улучшились и впоследствии он смог полностью восстановить способность двигаться. Повторная магнитно-резонансная томография позвоночного столба показала персистирующую ненормальность на уровне T2. Дозировка инфликсимаба была увеличена до 6 милиграмм / кг и затем до 10 милиграмм / кг, поскольку вновь появилось ощущение жжения в ногах. Прием гидроксихлорохина был прекращен. Дозировка преднизона была уменьшена до 2.5 милиграмм ежедневно и продолжает снижаться. Пациент продолжает получать 10 милиграмм / кг инфликсимаба.

У пациента 5 наблюдался быстрый ответ. Кожные узелки исчезли через 2 дня. Все симптомы улучшились через 4 недели после первой инфузии. Месяцем позже дозировка была увеличена до 6 милиграмм / кг из-за рецидива саркоидного эндометрита и артралгии. Годом позже дозировка была увеличена до 10 милиграмм / кг каждые 4 недели вследствие рецидива саркоидного эндометрита и артралгии через 3 недели после инфузии инфликсимаба.

Все пациенты первоначально получили инфликсимаб 3 милиграмма / кг в недели 0, 2 и 6. Подобная дозировка используется для пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты 1, 2, и 3 первоначально получили инфликсимаб каждые 8 недель. Пациенты 4 и 5 с нейросаркоидозом и мультисистемным саркоидозом, получали инфликсимаб каждые 6 и 4 недели, соответственно. При персистированиии болезни или рецидиве, увеличивалась дозировка или сокращался интервал дозирования. Додозависимый ответ на инфликсимаб был отмечен в исследовании ATTRACT (5). Пациенты 1, 2 и 3 получали метотрексат в начале лечения с постепенным снижением дозировки. Имеет ли выгоду комбинированная терапия, остается неясным.

У пациента 3, серологический уровень АПФ уменьшился после лечения инфликсимабом. Данные относительно серологических уровней АПФ для остальных пациентов не были доступны. Все 5 пациентов хорошо переносили лечение и не имелось никаких неблагоприятных эффектов.

Обсуждение

Инфликсимаб - химерные моноклональные антитела к TNF-alpha, которые на 75% состоят из человеческого белка, на 25% из мышиного. Эффективность других анти-TNF-alpha средств, таких как пентоксифиллин и талидомид при саркоидозе указывает, что TNF-alpha является ключевым цитокином в саркоидном воспалении. Эти средства ингибируют производство TNF-alpha альвеолярными макрофагами (6, 7). Описано использование инфликсимаба при рефрактерном саркоидозе с хорошими результатами (8, 9).

3 из наших пациентов (пациенты 1, 2, 5) имели хронический гранулематозный увеит. Глаза были первым органом, на который воздействовала болезнь у пациентов 1 и 2. TNF-alpha - важный цитокин в патогенезе воспаления глаз (10, 11, 12). У одного из наших пациентов при лечении был отмечен эпизод ''размытого'' зрения при лечении, но увеит диагностирован не был. Известны истории увеита у пациентов, леченных ингибиторами TNF-alpha при других системных болезнях (13). Ингибиторы TNF-alpha использовались при лечении многих системных болезней, связанных с воспалением глаз, например, анкилозирующего спондилита, болезни Крона и ревматоидного артрита. Однако, возможно, имеет место различная эффективность ингибиторов TNF-alpha при лечении воспалительных болезней глаз и системных болезней. Например, воспаление глаз по сравнению с воспалением суставов при той же самой болезни отвечают на TNF-alpha ингибиторы по-разному. Это можно объяснить участием различных классов цитокинов, лимфоцитов и молекул адгезии в воспалительных реакциях в различных органах (13).

Пациент 4 имел нейросаркоидоз. Это необыкновенное проявление болезни. Интраспинальный нейросаркоидоз еще более редок и может проявляться как миелопатия. Такие случаи лечатся преимущественно стероидами. У таких пациентов стероиды немного улучшают ригидность и дисфункцию походки. У нашего пациента имелся явный ответ на лечение инфликсимабом, особенно на его способность ходить. Однако, ненормальность, обнаруженная при магнитно-резонансной томографии в позвоночном столбе сохраняется. При лечении инфликсимабом были зарегистрированы демиелинизирующая болезнь и случай асептического менингита (14). Любое новое неврологическое проявление требует, чтобы лечение было остановлено и было проведено исследование пациента.

Пациент 3 имел симптомы легочной болезни. Повторная КТ грудной клетки через 9 месяцев после начала лечения, показала улучшение внутригрудной лимфаденопатии. Сообщалось об улучшении жизненной емкости и рентгенографических ненормальностей после лечения инфликсимабом у пациента со стадией III легочной болезни (9). У пациента 5 болезнь воздействовала на глаза, нервную систему, легкие, матку, толстую кишку и кожу. Интересно, что кожные узелки исчезли через 2 дня после начала лечения. Два других пациента с хроническими саркоидными повреждениями кожи также ответили на инфликсимаб (9).

Ни одного случая серьезной инфекции не произошло, даже у пациента с удаленной селезенкой. Один пациент имел одышку при первой инфузии, которая была предотвращена использованием дифенгидрамина при последующих инфузиях. У другого пациента развился эпзод тремора нижних конечностей. Неясно, было ли это состояние связано с инфликсимабом. Пациент не захотел прерывать лечение. Все пациенты оценивались на наличие латентной туберкулезной инфекции до начала лечения, поскольку известно, что инфликсимаб способен к реактивации латентного туберкулеза (15). Обнаружение туберкулеза в медицинской истории пациента является важным, поскольку кожный туберкулиновый тест может быть ложноотрицательным у пациентов с саркоидозом вследствие кожной анергии.

Использование ингибиторов TNF-alpha является полезным при лечении хронического саркоидоза, особенно, когда лечение стероидами и дргими средствами было неудачным. Эффективность инфликсимаба поддерживает факт, что TNF-alpha является важным цитокином при саркоидозе. Вероятно, лечение ингибиторами TNF-alpha станет стандартом лечения пациентов с резистентным саркоидозом.