Chest. 2005;127:1064-1071.

Лечение саркоидоза инфликсимабом

John D. Doty, MD; Joseph E. Mazur, PharmD and Marc A. Judson, MD, FCCP
From the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Allergy and Clinical Immunology (Drs. Doty and Judson), and Department of Pharmacy Services, College of Pharmacy (Dr. Mazur), Medical University of South Carolina, Charleston, SC.

Реферат

Цель: многие пациенты с саркоидозом плохо переносят кортикостероиды или альтернативные терапевтические средства из-за побочных эффектов или имеют рефрактерную болезнь несмотря на использование этих средств. Мы сообщаем о нашем опыте использования инфликсимаба для лечения таких пациентов. Методы: в группе пациентов, у которых традиционная терапия саркоидоза потерпела неудачу или была прекращена из-за неэффективности лекарственного средства или серьезных побочных эффектов, проводилось лечение инфликсимабом. Результаты: 9 из 10 пациентов, получавших инфликсимаб, сообщили о симптоматическом улучшении при терапии и все 10 продемонстрировали объективные свидетельства улучшения. Реакция на лекарственное средство развилась у одного пациента после нескольких месяцев терапии, кандидоз развился у одного пациента и ангиоиммунобластическая лимфома развилась у другого пациента. Дозировка кортикостероидов была успешно уменьшена у 5 из 6 пациентов, которые получали кортикостероиды во время терапии инфликсимабом. Заключение: инфликсимаб является эффективной, безопасной терапией для пациентов с рефрактерным саркоидозом, включая такие проявления, как озноблённая волчанка, увеит, саркоидоз печени и нейросаркоидоз. Инфликсимаб позволяет уменьшить дозировку стероидов. У пациентов, получающих инфликсимаб, должен проводиться скрининг для поиска латентного туберкулеза и лимфопролиферативных болезней.

Введение

Показания для лечения саркоидоза не стандартизованы. Не имеется терапевтического средства, одобренного FDA для лечения саркоидоза и ответ на терапию переменный. Системные кортикостероиды - терапия первой линии для пациентов, которые нуждаются в терапии (1,2,3,4,5,6). К сожалению, некоторые пациенты имеют серьезные побочные эффекты или резистентны к кортикостероидной терапии. Было исследовано использование нескольких альтернативных средств у таких пациентов (4,6,7,8,9,10). Имеются данные о критической роли фактора некроза опухоли альфа (ФНО) в патогенезе гранулематозного воспаления (11) и сообщалось об успешном лечении саркоидоза анти-ФНО средствами. Мы представляем наш опыт использования инфликсимаба, антагониста ФНО-альфа для лечения различных проявлений саркоидоза у пациентов, чья болезнь была рефрактерна к другим средствам или другие средства плохо переносились из-за серьезных побочных эффектов.

Пациенты

Между августом 2001 г. и декабрем 2003 г. в нашем центре было зарегистрировано 1,289 посещений 412 пациентами. Была идентифицирорвана группа пациентов, у которых стандартное лечение препаратами первой и второй линии потерпело неудачу и у кого проводилось лечение инфликсимабом. Истории болезни этих пациентов были ретроспективно рассмотрены. Использовался способ определения вовлечения органов при саркоидозе, разработанный в исследовании ACCESS (15). Все пациенты, получавшие инфликсимаб удовлетворяли критериям ACCESS. У пациентов проводился поиск латентного туберкулеза. Лечение инфликсимабом проводилось амбулаторно. Первоначально, пациенты получили 5 милиграмм/кг инфликсимаба в недели 0, 2 и 6 и впоследствии каждые 8 недель.

Клиническое наблюдение было индивидуализировано, в соответсвии с вовлечением органов. У всех пациентов проводилась физикальная экспертиза. Повреждения пациентов с озноблённой волчанкой или другими кожными проявлениями фотографировались при каждом посещении, у пациентов с увеитом проводилась дополнительная офтальмологическая экспертиза, у пациентов с саркоидозом печени проводилась оценка ферментов печени, у пациентов с вовлечением центральной нервной системы и кости проводилась МРТ.

Результаты

10 пациентов получали инфликсимаб. Всех пациентов ранее лечили преднизоном или альтернативными средствами до начала лечения инфликсимабом. Продолжительность лечения преднизоном или другими средствами сильно различалась между пациентами. Терапия была или неэффективной или имела серьезные побочнын эффекты у всех пациентов.

9 из 10 пациентов (90 %) сообщили об улучшении симптомов, по поводу которых проводилось лечение инфликсимабом. У всех 10 пациентов, объективные свидетельства улучшения были зарегистрированы при физикальной экспертизе, при лабораторных исследованиях или с помощью различных методов визуализации. 6 пациентов получали кортикостероиды до терапии инфликсимабом и дозировка была успешно уменьшена у 5 из 6 пациентов после терапии.

У пациентов 1, 6, 7, 8 и 9 была озноблённая волчанка, причинявшая серьезные косметические проблемы. Различные терапии, включая преднизон, гидроксихлорохин и метотрексат были неэффективны. Пациент 1 имел почти немедленное улучшение и преднизон был прекращен после 3 месяцев терапии инфликсимабом. Полное разрешение произошло после 14 месяцев терапии, после чего инфликсимаб был прекращен. Впоследствии у пациента произошло внезапное обострение болезни, в виде кожных высыпаний (но не озноблённая волчанка), которое было успешно купировано гидроксихлорохином. В настоящее время пациент не получает кортикостероиды и рецидива озноблённой волчанки не произошло.

Пациент 6, кроме озноблённой волчанки имел саркоидоз верхнего респираторного тракта, диагностированного несколько лет назад отоларингологом. Пациент имел жалобы на воспаленное горло и хрипы, исследования функции легкого продемонстрировали обструктивный паттерн. После лечения инфликсимабом, озноблённая волчанка улучшилась и пациент сообщил о существенном улучшении симптомов верхнего респираторного тракта, особенно хрипов. Обструкция дыхательных путей значительно не изменилась.

Озноблённую волчанку у пациента 7 в прошлом лечили талидомидом, который несколько улучшил повреждения. Затем талидомид был заменен гидроксихлорохином, с ухудшением кожных повреждений. Терапия инфликсимабом привела к улучшениям, значительно существенным, чем достигнутые при использовании талидомида. В течение терапии инфликсимабом, у пациента развился кандидоз, который ответил на нистатин. Пациенты 8 и 9 также имели значительное улучшение озноблённой волчанки.

Пациент 3 имел жалобы на лихорадку, ночную потливость, усталость, зуд и боли в правом верхнем секторе живота. Печень была увеличена. Исследования показали полный билирубин 2.9 mg/dL; аспартат аминотрансфераза 159 IU/L; аланиновая аминотрансфераза 182 IU/L; щелочная фосфатаза 801 IU/L. Была начата терапия метилпреднизолоном и азатиоприном. Через месяц симптомы остались неизменными. Лабораторные исследования показали увеличение полного билирубина до 5.4 mg/dL, практически неизменную щелочную фосфатазу 835 IU/L и уменьшение серологического альбумина с 3.5 mg/dL до 2.4 mg/dL. Азатиоприн был заменен на пентоксифиллин. Через 6 недель симптомы все еще оствавались существенными. Полный билирубин снизился до 2.0 mg/dL, произошло улучшение аминотрансферазы, но щелочная фосфатаза увеличилась до 1,001 IU/L. Затем пентоксифиллин был заменен на инфликсимаб. После трех доз инфликсимаба в течение 2-месяцев, зуд и лихорадка исчезли. Абдоминальная боль уменьшилась, печень уменьшилась до нормального размера при пальпации. Полный билирубин уменьшился до нормы (1.3 mg/dL); аспартат аминотрансфераза и аланиновая аминотрансфераза были 89 IU/L и 86 IU/L, соответственно; уровень щелочной фосфатазы уменьшился до 725 IU/L; серологический альбумин вернулся к норме (3.4 mg/dL).

У пациента 4 через 18 месяцев после диагностирования саркоидоза развились парестезии и частые головные боли. МРТ с гадолинием продемонстрировала паренхиматозное и менингеальное утолщение в лобной доле. Симптомы и результаты МРТ улучшились при лечении преднизоном 60 mg/d, но эта дозировка вызвала психологические побочные эффекты, включая манию и депрессию. Прекращение терапии преднизоном привело к усилению головных болей и увеличению повреждений на МРТ. Была начата терапия преднизоном с более низкой дозировкой (30 mg/d), которая улучшила результаты МРТ, но побочные эффекты сохранились и у пациента начались приступы. Была начата терапия инфликсимабомом и через 3 месяца пациент сообщил об исчезновении приступов и улучшении парестезии и головных болей. В это время МРТ показала небольшое улучшение повреждений в лобной доле. Последующая МРТ, выполненная через 9 месяцев, продемонстриравла разрешение ненормальностей. Пациент остается устойчивым, получая инфликсимаб и 10 mg/d преднизона.

Пациент 5 имел кожные высыпания, которые лечили гидроксихлорохином. Однако, пациент мог переносить только половину стандартной дозы гидроксихлорохина (100 милиграмм) из-за тошноты и рвоты. После 6 лет терапии гидроксихлорохином, высыпания ухудшались и развился задний увеит. Была начата терапия инфликсимабом; после 3 инфузий высыпания улучшилось. Офтальмологическая оценка продемонстрировала разрешение увеита. Пациент отметил внезапные обострения кожных высыпаний приблизительно за 1 неделю до намеченной инфузии инфликсимаба. Обострения были устранены уменьшением интервала между инфузиями инфликсимаба с 8 до 7 недель. Пациент оставался устойчивым на инфликсимабе в течение 1 года, но затем развилась реакция на лекарственное средство, состоящая из приливов крови, гипотонии и боли в груди. После 3-месячного периода без терапии, инфликсимаб был начат повторно, с развитием такой же реакции. Инфликсимаб был заменен на этанерцепт. При этом произошел рецидив увеита и в настоящее время пациент нуждается в периодическом внутриглазном введении кортикостероидов.

Пациенты 2 и 10 не имели существенного клинического ответа на инфликсимаб. Через 5 лет после постановки диагноза, у пациента 2 развилась сильная боль в пояснице. МРТ показала повреждения позвоночника (T9 и T12), которые при биопсии показали неказеозные гранулемы. Было начато лечение метотрексатом, но последующая МРТ не показала никакого улучшения. Симптомы также остались неизменными. Метотрексат был заменен на инфликсимаб. Через 6 месяцев лечения инфликсимабом, пациент продолжал иметь боль. МРТ показала улучшение повреждений позвоночника, а также ранее не замеченную грыжу диска. Боль скорее всего была связана с повреждением диска и инфликсимаб был прекращен.

За 16 лет до начала лечения инфликсимабом, у пациента 10 развился паралич Белла и увеит, которые лечили преднизоном. Через 3 года после этих начальных симптомом, развились боль и отек правого колена и проксимальных отделов нижних конечностей. Была выполнена биопсия мышцы, которая показала гранулематозный миозит. Пациент также имел почти 20-летнюю историю лимфопролиферативной болезни, которая не требовала терапии. Дозировка преднизона, необходимая для контроля симптомов была 30 mg/d. Было начато лечение инфликсимабом. Первоначально имелся хороший ответ на инфликсимаб, с улучшением симптомов, уменьшением отека и улучшением подвижности колена. Преднизон был уменьшен до 15 mg/d. Несмотря на субъективное улучшение, результаты МРТ нижних конечностей ухудшились. В то время как пациент получал инфликсимаб, у него развилась ангиоиммунобластическая лимфома.

Обсуждение

Патологический признак саркоидоза - ненекротическая гранулема, которая состоит из компактного центрального ядра, состоящего из эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток, окруженных лимфоцитами, моноцитами и фибробластами (16). Каким образом хемокины и цитокины регулируют формирование гранулемы, известно мало, но TNF-a, как известно, играет ключевую роль в этом процессе (11,17). Производство TNF-a альвеолярными макрофагами у пациентов с саркоидозом, как известно, существенно увеличено. Использование антагонистов TNF-a, пентоксифиллина и талидомида, было эффективным при лечении рефрактерных проявлений саркоидоза (12,13,14). Мы описываем наш опыт использования инфликсимаба, химерных моноклональных антител против TNF-a.

В настоящее время инфликсимаб одобрен для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. Сообщалось об эффективности инфликсимаба при лечении саркоидоза кожи, включая озноблённую волчанку (14,20,21,22,23), глаз (14, 24), ЦНС (25) гастроинтестинального тракта и печени (14,26) и легких (14,20) в небольших группах пациентов. Наша группа является самой большой из описанных в медицинской литературе, в которой инфликсимаб использовался для лечения рефрактерного саркоидоза.

У 5 из наших пациентов, показанием для лечения инфликсимабом была озноблённая волчанка. У большинства пациентов инфликсимаб был эффективным. У одного пациента после прекращения терапии инфликсимабом развились кожные повреждения (не озноблённая волчанка), которые ответили на гидроксихлорохин. Увеит у пациента 5 разрешился при лечении инфликсимабом, но рецидив увеита произошел после прекращения терапии. Саркоидоз печени у пациента 3 улучшился, также как и нейросаркоидоз у пациента 4. По нашим данным, впервые инфликсимаб был успешно использован при лечении саркоидозв верхнего респираторного тракта (пациент 6). В предыдущем сообщении (26), инфликсимаб был эффективен при лечении повреждений кости и гранулематозного миозита, как и у 2 наших пациентов (пациенты 2 и 10). 6 наших пациентов получали кортикостероиды, когда было начато лечение инфликсимабом и дозировка кортикостероидов была успешно уменьшена у 5 из 6 пациентов. Этанерцепт, другой антагонист TNF-a, был неэффективен при лечении увеита у пациента 5. Интересно, что неудача использования этанерцепта была описана ранее при лечении болезни глаз (27) и легочного саркоидоза стадии II и III (28). Инфликсимаб - высоко специфический антагонист TNF-a, принимая во внимание, что этанерцепт также связывает лимфотоксин альфа (старое название TNF-b). Молекулярная структура инфликсимаба, аналогичная IgG1, позволяет ему действовать классическим путем фиксации комплемента и может вызывать лизис клеток, производящих TNF-a, принимая во внимание, что этанерцепт, рекомбинантная молекула, соединенная с Fc фрагментом человеческого IgG1, не может. Кроме того, было показано, что инфликсимаб, в отличие от этанерцепта, стимулирует апоптоз T-клеток. Причины большей эффективности инфликсимаба при саркоидозе изучены плохо, но вышеупомянутые свойства могли бы объяснить это различие.

В исследованиях, опубликованных до настоящего времени, инфликсимаб показал очень низкую частоту возникновения неблагоприятных побочных эффектов (19, 20, 21, 22, 23, 24, 25), как и у наших пациентов, за исключением пациента 5, у которого развились симптомы, подобные анафилаксии, после лечения инфликсимабом в течение одного года. Эта реакция не была исследована, но вероятно произошла из-за присутствия человеческих антител к инфликсимабу, которые могут вырабатыватьтся после повторного начала лечения инфликсимабом. В исследовании (30), оценившем использование инфликсимаба для лечения болезни Крона, частота формирования антител к инфликсимабу была значительно уменьшена при использовании режима терапии в недели 0, 2, и 6, в сопровождении поддерживающей терапии каждые 8 недель. Терапия у пациента 5 проводилась в модифицированном режиме. После стандартных начальных доз, пациент получал инфликсимаб каждые 4 недели. Кроме того, Baert (31) обнаружил, что сопутствующая терапия иммуносупрессивными средствами уменьшает величину иммунологического ответа на инфузию инфликсимаба. Пациент 5 не получал иммуносупрессивные средства во время терапии инфликсимабом.

Хорошо известный и серьезный побочный эффект использования инфликсимаба - реактивация латентного туберкулеза (32) и реактивация другой гранулематозной инфекции, гистоплазмоза. Все наши пациенты были тщательно оценены для латентного туберкулеза до начала лечения инфликсимабом и этот побочный эффект у наших пациентов не наблюдался. Мы также не обнаружили реактивацию латентного гистоплазмоза, но штат Южная Каролина в США - не эндемичная область для этого организма. Кандидоз развился у пациента 7, в то время как он получал не только инфликсимаб, но и одновременно ингаляционный беклометазон. Мы не наблюдали развития гиперкоагуляции, описаной Yee и Pochapin (26).

Пациент 10 имел почти 20-летнюю историю индолентной лимфопролиферативной болезни и у него развилась ангиоиммунобластическая лимфома при получении инфликсимаба. Связь между антагонистами TNF-a и развитием лимфомы у пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона хорошо известна, однако, категорическая причинная связь не может быть установлена, учитывая предрасположенность к развитию лимфомы у пациентов с этими состояниями. Однако, потенциальная роль инфликсимаба в развитии ангиоиммунобластической лимфомы у нашего пациента не может быть исключена.

Антагонист TNF-a инфликсимаб, является полезным не только для лечения озноблённой волчанки и других кожных проявлений саркоидоза, но также использовался при лечении других серьезных осложнений болезни, включая увеит и нейросаркоидоз. Инфликсимаб позволяет уменьшить дозировку стероидов и в целом хорошо переносится пациентами. Поскольку легочная болезнь не была принципиальным показанием для терапии у любого из наших пациентов, никаких данных относительно изменений рентгенограммы легких или результатов спирометрии до и после терапии инфликсимабом не было собрано, но эти данные должны быть оценены в будущих исследованиях. Хотя, чтобы подтвердить наши результаты необходимы мультицентровые исследоваия, наш опыт говорит, что инфликсимаб - разумная альтернатива для лечения рефрактерного саркоидоза. Клиницисты должны помнить о возможности реактивации латентного гистоплазмоза и инфликсимаб должен использоваться с осторожностью у пациентов с лимфопролиферативными болезнями. У пациентов, получающих инфликсимаб для лечения любой гранулематозной болезни, должна проводиться оценка возможной реактивации латентного туберкулеза.