American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174. pp. 732-733, (2006)
Инфликсимаб: больше вопросов или ответов?
Eric S. White, M.D.
Редакционный комментарий
Со времени первого описания саркоидоза Джонатаном Хатчинсоном в 1877 г. (1), клиницисты и исследователи пытались идентифицировать эффективную терапевтическую стратегию для симптоматических пациентов. Кортикостероиды остаются оплотом терапии, хотя мета-исследования заключили, что они дают небольшое улучшение функции легкого и не влияют на отдаленный результат болезни (2). Напротив, неблагоприятные эффекты, вызванные подолжительной кортикостероидной терапией являются обычными (3). В соответствие с принципом primum nоn nocere (прежде всего не вредить), большую важность имеет идентификация альтернативных средств, которые специфически влияют на патогенез болезни и не имеют побочных эффектов стероидов. В этом выпуске журнала (стр. 795-802), Baughman с коллегами, сообщают о роли антагониста фактора некроза опухоли инфликсимаба у пациентов с хроническим саркоидозом и пораженим легкого (4).
При саркоидозе, антигенное воздействие у наследственно восприимчивого хозяина вызывает чрезмерный гранулематозный воспалительный ответ, характеризованный производством Th1 цитокинов, включая TNF-alpha. TNF-alpha является важным фактором в развитии гранулематозного воспаления при саркоидозе. Во-первых, чрезмерная экспрессия TNF-alpha ограничена участками формирования гранулем в лимфатических узлах (5). Во-вторых, увеличенные уровни TNF-alpha могут быть найдены в ЖБАЛ пациентов с саркоидозом (6). В-третьих, альвеолярные макрофаги, изолированные у пациентов с саркоидозом, производят TNF-alpha спонтанно и после возбуждения липополисахаридом (7). Наконец, TNF-alpha-дефицитные мыши, неспособны формировать гранулемы в ответ на экспериментальную микобактериальную инфекцию (8). Это указывает, что TNF-alpha может быть подходящей целью для терапии саркоидоза. Действительно, многочисленные истории болезни показали эффективность антагонистов TNF-alpha при рефрактерном саркоидозе.
Несмотря на это, недавнее исследование Utz с коллегами (9), не показало клиническую выгоду антагониста TNF-alpha этанерцепта у 11 из 17 пациентов пациентов со стадией II и III прогрессирующего легочного саркоидоза. Baughman и коллегами (4) обнаружили статистически (но не биологически) существенное увеличение форсированной жизненной емкости на 2.5 % через 24 недели у леченных инфликсимабом пациентов (3 и 5 милиграмм / кг) по сравнению с плацебо. Однако, это небольшое улучшение легочной функции не сопровождалось различиями в субъективных симптомах между группами (анкетный опрос St. George's Respiratory Questionnaire и Borg's C10) (4). Также, существенное различие в результатах теста расстояния, пройденного за 6 минут через 52 недели терапии между леченными и нелеченными инфликсимабом пациентами, в значительной степени объяснялись уменьшением пройденного расстояния в группе плацебо (4). На первый взгляд, исследование (4) просто подтверждает отсутствие эффективности антагонистов TNF-alpha при саркоидозе. Так ли это?
При более близком рассмотрении, различия между исследованиями Utz (9) и Baughman (4), позволяют нам сохранить некоторую степень оптимизма относительно использования инфликсимаба для лечения саркоидоза. Кроме очевидного различия в используемом антагонисте TNF-alpha (инфликсимаб против этанерцепта), исследование Baughman было мультицентровым, рандомизированным, двойным-слепым, с плацебо-контролем (что редко встречается в литературе по саркоидозу), включавшее большое число пациентов с легочным и внелегочным саркоидозом (4). Поэтому, в post hoc (после этого - лат.) анализе, авторы смогли идентифицировать две группы, которые могли бы иметь выгоду при терапии инфликсимабом: пациенты с мультиорганной, внелегочной болезнью и пациенты, получающие иммунодепрессанты или высокие дозы кортикостероидов (то есть, пациенты с ''активной'' болезнью). Следует отметить, что подавляющее большинство сообщений об успешном использовании инфликсимаба для лечения саркоидоза, также имели дело с пациентами с серьезным внелегочным саркоидозом. Возможно, что инфликсимаб может иметь максимальную выгоду у пациентов без легочной болезни. Действительно, урвони TNF-alpha в ЖБАЛ не изменялись после лечения этанерцептом в исследовании Utz (9), предполагая, что этанерцепт (и возможно инфликсимаб) в значительной степени не проникает в легкое. Это могло бы объяснить отсутствие значительного улучшения легочной функции, наблюдаемой в исследованиях Baughman (4) и Utz (9) и должно быть проверено в дальнейшех исследованиях ингибиторов TNF-alpha при болезнях легкого. Эффективность антагонистов TNF-alpha у пациентов с серьезным внелегочным саркоидозом также должна быть проверена.
Можно было бы предположить, что отсутствие биологически существенного улучшения функции легкого в исследовании Baughman (4) было предсказуемым. В конце концов, этанерцепт не позволял контролировать прогресс легочного саркоидоза; почему инфликсимаб должен позволять делать это? Очевидно, что этанерцепт и инфликсимаб противодействуют активности TNF-alpha. Однако, их эффективность значительно изменяется при различных болезнях. Например, при ревматоидном артрите, и этанерцепт и инфликсимаб являются эффективными (10, 11). Однако, этанерцепт, в отличие от инфликсимаба, не эффективен при болезни Крона (12, 13). Опираясь на эти противоречивые данные, некорректно экстраполировать результаты клинических исследований специфических антагонистов TNF-alpha на все антагонисты TNF-alpha. Эти несоответствия также выдвигают на первый план важность и своевременность исследования Baughman (4). К сожалению, теперь очевидно, что и этанерцепт и инфликсимаб неэффективны для лечения легочного саркоидоза.
При интерпретации результатов этого исследования, важным является анализ риск/выгода. Как и при использовании других лекарственных средств, клиницист должен решить, перевешивает ли выгода, полученная от использования данного лекарственного средства, потенциальный риск для пациента. Хотя полный риск неблагоприятных событий в леченной инфликсимабом группе был подобен риску в группе плацебо, риск пневмонии был больше у леченных инфликсимабом пациентов (4). Кроме того, у 2 пациентов, лечнных инфликсимабом, развились злокачественные новообразования, хотя не ясно, если имеется ли истинная причинно-следственная связь (4). Однако, ни у одного из леченных плацебо пациентов, злокачественные новообразования не развились.
Таким образом, эти неблагоприятные события и увеличение форсированной жизненной емкости только на 2.5 %, не оправдывают использование инфликсимаба для широкого использования у пациентов с легочным саркоидозом.
Это исследование инфликсимаба у пациентов с саркоидозом иллюстрирует важность клинических исследований терапии саркоидоза: хотя мы не получили хорошего ответа, теперь мы может задавать лучшие вопросы.