J Rheumatol 2007;34:2313

Нейросаркоидоз у пациента с ревматоидным артритом при лечении инфликсимабом

Sturfelt G, Christensson B, Bynke G, Saxne T
Rheumatology Section Clinical and Experimental Infection Medicine Section; Ophthalmology Section; Department of Clinical Sciences, Rheumatology Section, University Hospital of Lund, 22185 Lund, Sweden.

Редактору

Мы описываем 41-летнюю женщину с эрозивным ревматоидным артритом c положительным ревматоидным фактором. Проводилось успешное лечение инфликсимабом и метотрексатом без побочных эффектов. Однако, при лечении развился саркоидоз, поражающий глаза и центральную нервную систему.

История болезни

У пациента 1965 г. рождения, в возрасте 16 лет была проведена спленэктомия из-за тромбоцитопении. В возрасте 23 лет, на основании положительного ревматоидного фактора, полиартрита, ревматоидных узелков, эрозии мелких суставов ног, был диагностирован ревматоидный артрит. В течение следующих лет проводилось лечение, включавшее внутримышечные инъекции соединений золота, сульфасалазин, метотрексат и циклоспорин A. Из-за увеличения активности болезни, в марте 2000 г. было начато лечение инфликсимабом, в дозировке 3 милиграмма / кг через 6-8 недель вместе с метотрексатом. Пациент имел хороший ответ на терапию. В течение октября 2005 г. пациент и ее муж провели 17 дней в Китае для усыновления ребенка. В течение этого времени она оставалась здоровой и получила очередную инфузию инфликсимаба 18 ноября. Однако, в начале декабря развилась усталось, лихорадка 38°C и головная боль. При экспертизе через 2 недели она не имела никаких неврологических симптомов, помимо головной боли. Лабораторные исследования показали реакцию оседания эритроцитов 22 mm/h, C-реактивный белок 5.3 mg/l, гемоглобин 138 g/l, лейкоциты 7.2, S-креатинин 53 µmol/l и немного увеличенную аланиновую аминотрансферазу 1.2 µkat/l (норма < 0.7 µkat/l).

Через неделю она была госпитализирована в инфекционную больницу. Физикальная экспертиза не показала ненормальностей, ригидности задней части шеи и не имелось. Однако, анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) показал небольшой плеоцитоз с мононуклеарными лейкоцитами 49*10⁶/l и полинуклераными лейкоцитами 4*10⁶/l, нормальное отношение уровней глюкозы в ЦСЖ и крови и немного увеличенный уровень белка 0.78 g/l. В связи с недавней поездкой в Китай и проводимой иммуносупрессией, предполагался менингоэнцефалит и было проведено обширное исследование для поиска инфекционной этиологии. Однако, все исследования для бактериальной, вирусной, грибковой инфекции и простейших были отрицательны, поэтому никакая специфическая антимикробная терапия не проводилась. При повторном анализе ЦСЖ через 1 и 3 недели, плеоцитоз и уровень белка оставались неизменными. Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография головного мозга и спинного мозга и ангиография были нормальными, электроэнцефалограмма не показала ненормальностей. Рентгенограмма легких не показала патологии, внутригрудной лимфаденопатии не имелось. Однако, головная боль осталась неизменной и через 4 недели после госпитализации развилась диплопия. При нейроофтальмологической экспертизе, проведенной через 1 неделю, были обнаружены паралич левого глазодвигательного нерва и серьезный отек диска зрительного нерва в обоих глазах. Транскраниальное Допплеровское исследование подтвердило высокое внутричерепное давление. Затем были обнаружены двусторонний гранулематозный иридоциклит и сетчаточный перифлебит, типичные для саркоидоза.

Диагноз саркоидоз подтверждался двухсторонним увеличением средостенных лимфатических узлов и околоушных желез, обнаруженных с помощью ¹¹¹In-DTPA-октреотидной сцинтиграфии. Уровень АПФ был нормальным, но уровень АПФ в ЦСЖ был увеличен 5.75 kE/l (норма < 3.0 kE/l). Было начато лечение высокими дозами бетаметазона (4 милиграмма 2 раза в день), без серьезного влияния на высокое внутричерепное давление. Вследствие этого, через 5 недель после госпитализации было проведено вентрикулоперитонеальное шунтирование. После операции головная боль исчезла и офтальмологические симптомы начали медленно улучшаться. Было начато лечение глюкокортикоидами с высокой дозировкой (преднизолон, 1 милиграмм / кг), дозировка метотрексата была постепенно увеличена до 25 милиграмм в неделю. Активность артрита в течение 2006 г. была низкой, офтальмологическая экспертиза не показала отека диска зрительного нерва, функция глазодвигательных мышц была нормальной. Пациент возвратился на работу и мог работать полную рабочую неделю.

Обсуждение

Фактор некроз опухоли альфа (TNF-alpha) - провоспалительный цитокин, который вместе с интерлейкином 1 бета играет важную роль в патогенезе ревматоидного артрита и саркоидоза (1). Терапия антагонистами TNF-alpha рекомендуется при активном ревматоидном артрите, который невосприимчив к противоревматическим препаратам, таким как метотрексат и сульфасалазин (3). Анатагонисты TNF-alpha часто используются в комбинации с метотрексатом, но иногда как монотерапия (4).

Сообщалось, что этанерцепт и инфликсимаб улучшали кожный и генерализованный саркоидоз (5,6). Однако, эффективность антагонистов TNF-alpha при лечении саркоидоза глаз является сомнительной (7). Baughman (8) показал, что хотя при саркоидозе инфликсимаб улучшает функцию легкого, он не влияет на вторичные переменные (одышка, расстояние пройденное за 6 минут и качество жизни). Недавно, ссобщалось о развитии легочного саркоидоза при лечении инфликсимабом анкилозирующего спондилита (9,10). Также имеются сообщения о развитии саркоидоза при лечении ревматоидного артрита этанерцептом (11-13). Таким образом эффективность и безопасность антагонистов TNF-alpha при саркоидозе остается неясной. Время развития саркоидоза от начала лечения антагонистами TNF-alpha в этих сообщениях находится в диапазоне от 6 месяцев до 5 лет.

Диагноз ревматоидного артрита в нашем пациента был основан на критериях American College of Rheumatology. Важный вопрос - валидность диагноза саркоидоз, который был основан на обнаружении гранулематозного иридоциклита (сальные преципитаты на задней поверхности роговицы) и сетчаточного перифлебита (''капли воска от свечи''), положительной ¹¹¹In-DTPA-октреотидной сцинтиграфии, высоком уровне АПФ в ЦСЖ и клиническом ответе на терапию. К сожалению, гистологическое подтверждение диагноза не было возможным.

Иногда, ревматоидный артрит происходит в сочетании с саркоидозом (14). До начала терапии инфликсимабом, у нашего пациента не имелось никаких клинических или радиологических признаков саркоидоза. Однако, не может быть полностью исключено, что саркоидоз протекал в сочетании с ревматоидным артритом и возможно, что инфликсимаб, не пересекая гематоэнцефалический барьер, фактически вносил вклад в некоторый контроль саркоидоза вне ЦНС. Другая возможность состоит в том, что иммуномодуляция, вызванная инфликсимабом, способствует, или по крайней мере не защищает от развития саркоидоза. Эта возможность поддерживается увеличением поглощения ¹¹¹In-DTPA вне ЦНС, в лимфатических узлах и околоушных железах, что было обнаружено при октреотидной сцинтиграфии. Ранее сообщалось о развитии асептического менингита при лечении инфликсимабом, но без развития саркоидоза (15).

Этиология саркоидоза остается неизвестной, хотя некоторые наблюдения предполагают связь с генетическими факторами или инфекционными агентами окружающей среды. Предполагается, что некоторые микроорганизмы могут быть потенциальными причинами саркоидоза, в их числе микобактерии, Borrelia burgdorferi, Propionibacterium acnes и Rickettsia helvetica (16-19). Однако, их роль в патогенезе саркоидоза остается неясной, хотя не может быть исключено, что терапия антагонистами TNF может вызывать болезнь, связанную с латентной инфекцией.

Наш случай, вместе с другими сообщениями о развитии саркоидоза, который развивается при лечении антагонистами TNF ревматоидного артрита и спондилоартропатии, подчеркивает важность тщательного мониторинга этих пациентов. Эти наблюдения также могут вносить вклад в понимание патогенеза аутоиммуннных воспалительных болезней, особенно саркоидоза.