Southern Medical Journal Vol 71, No 7, July 1978

Инфекция Mycobacterium intracellulare и саркоид-подобная болезнь

Joseph Bretza, MD, and James Donald Mayfiel, MD, Claremore, Okla
From the PHS Indian Hospital, Claremore, Okla, and the Department of Medicine, Division of Pulmonary Diseases, University of Oklahoma, Tulsa Medical School.

Реферат

Мы сообщаем о случае инфекции Mycobacterium intrecellulare и гистоплазмоза у пациента с терминальной стадией саркоидоза. При диагностировании саркоидоза, за исключением случаев с классической картиной, необходим здоровый скептицизм. Длительное наблюдение пациента с повторными попытками обнаружить специфический причинный агент, уменьшит возможность пропуска потенциально излечимых инфекций. Начальное обследование пациента с предполагаемым саркоидозом включает поиск грибковых инфекций. Если эти тесты положительны, проводятся дальнейшие исследования и устанавливается правильный диагноз. Стероиды должны использоваться только при очевидных признаках саркоидоза. Любое усиление основной бронхо-легочной болезни должно побуждать врача искать инфекционную причину. Наш пациент ответил на амфотерицин и три противотуберкулезных препарата, но однако имел существенные последствия основной болезни.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной причины. Диагноз устанавливается при наличии совместимых клинико-рентгенографических, гистологических и лабораторных данных после тщательного исключения других состояний, которые могут вызывать неказеозные гранулемамы. Даже когда диагноз установлен, разумно не отказываться от альтенативных диагнозов, пока при наблюдении не будут исключены другие болезни.

О сочетании инфекции Mycobacterium tuberculosis и гистоплазмоза с саркоидозом сообщается часто. Это не было необыкновенным в те времена, когда пациентов с саркоидозом лечили также как и больных с туберкулезом и они находились вместе в туберкулезных санаториях.

Мы описываем необычный случай сочетания атипичного микобактериоза и гистоплазмоза у пациента с 6-летней историей саркоидоза. Этот случай особенно интересен тем, что атипичные микобактерии предполагались как возможный причинный агент саркоидоза, а гистоплазмоз печально известен тем, что воспроизводит полную клиническую картину саркоидоза. Неизбежный вопрос, который возникает в таких случаях - какова роль инфекции в развитии саркоидоза.

История болезни

54-летняя женщина из Индии до 1970 г. не имела серьезных медицинских проблем кроме умеренной астмы. Она курила в течение 30 лет. В течение последних 12 месяцев у нее произошло три эпизода несложненной пневмонии в правом легком. После третьего эпизода пенвмонии была обнаружена двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия. Кожная реакция на 5 TU туберкулина и тесты на гистоплазмоз и кокцидиоидомикоз были отрицательны.

Бронхоскопия и медиастиноскопия показали неказеозные гранулемы. Окрашивание биопсийной ткани не показало присутствия микобактериальных и грибковых организмов. В конце 1979 г. болезнь была диагностирована как саркоидоз. Из-за прогрессирования симптомов была начата терапия преднизоном, 60 милиграмм ежедневно в течение четырех месяцев, без улучшения состояния. Она также получила игаляционные стероиды до госпитализации в 1976 г. Пациент работал сортировщиком на птицефабрике. Также, она жила на ферме и использовала куриный помет для удобрения своего сада.

С 1971 г. до госпитализации в октябре 1976 г. она получила различные дозы стероидов из-за астмы и саркоидоза. Причиной госпитализации было кровохарканье в течение нескольких недель с прогрессирующей одышкой в состоянии покоя. Текущая терапия включала ингаляционные стероиды, теофиллин и гуайфенезин 300 милиграмм дважды в день и тербуталин 5 милиграмм дважды в день.

Физикальная экспертиза показала заметную одышку и Кушингод. Повреждений кожи и глаз не было. В легких прослушивались инспираторные и экспираторные хрипы. Слизистая носа была воспалена. Набухание шейных вен в пределах одного дюйма сочеталось с положительным печеночно-яремным рефлексом. Периферической лимфаденопатии или гепатоспленомегалии не имелось. Рентгенограмма грудной клетки показала расширение средостения, буллы в верхушках обоих легких и воздух с жидкостью в верхушке правого легкого. Газы артериальной крови Po₂ 46, Pco₂ 57 и pH 7.43. ЭКГ показала синусовую тахикардию и эктопические систолы. Индекс лейкоцитов 24,300/mm3, эозинофилы и кальций в пределах нормы. Ферменты печени были умеренно увеличены, уровень альбумина (2.8 gm) и полный белок (5.4 gm/100 ml) были снижены.

Кожные пробы на кандидоз, свинку, туберкулез (5 TU) и с реактивом Квейма-Зильцбаха были отрицательны. Четыре последовательных исследования мокроты показали присутствие кислотоупорных организмов и рост Mycobacterium intracellulare. Серологически исследования для различных микозов были отрицательны, но положительны для гистоплазмоза в растворении 1/64. Фибробронхоскопия и трансбронхиальная биопсиея показали фиброз и воспалительную ткань. Окрашивание и культуральные исследования не показали присутствия Mycobacterium tuberculosis и микозов. Кровь, моча, биопсия печени и костного мозга не показали присутствия инфекционных организмов.

Было начато лечение рифампицином, 600 милиграмм в день; этамбутолом, 800 милиграмм в день; циклосерином, 250 милиграмм два раза в день. Также использовался амфотерицин, 50 милиграмм через день в течениее более пяти месяцев с несколькими эпизодами лейкопении. Лечение преднизоном было прекращено через 5 месяцев, с улучшением одышки в покое и хрипов. Газы артериальной крови также улучшились, Po₂ 72, Pco₂ 45 и pH 7.44. Форсированная жизненная емкость улучшилась с 42 % (1.2 литра) до 58 %. Рентгенограмма грудной клетки показала разрешение абсцесса в верхушке правого легкого, уменьшилось расширение средостения и инфильтрат в верхушке левого легкого. Исследование мокроты были не показало присутствия кислотостоупорных организмов через 3 недели противотуберкулезной терапии.

Обсуждение

Причинная связь саркоидоза с микозами и атипичными микобактериями давно была в фокусе внимания. Mankiewicz (1) - сторонник ''унитарной концепции'', считает, что саркоидоз - измененный микобактериоз. Согласно концепции ''этиологической гетерогенности'', многие агенты, такие как пневмокониозы, инфекции и опухоли, могут инициировать формирование неказеозных гранулем, причем специфический агент не выявляется в большинстве случаев.

Аргументы, поддерживающие точку зрения Mankiewicz включают: (а) исследование Chapman (2), которое показало, что пациенты с саркоидозом не в состоянии производить антитела против микобактериальных фагов. Этот дефект возможно, позволяет вирусу лизировать атипичные микобактении, таким образом делая их изоляцию и идентификацию в саркоидных повреждениях трудной. (б) атипичных микобактерии были культивированы из биопсийной сакроидной ткани в среде, содержащей иммунную сыворотку бактериофагов (2,3). (в) увеличение уровней антител к атипичным микобактериям было обнаружено у 80 % пациентов с саркоидозом против 30 % контрольной группы (2). (г) Mycobacterium tuberculosis, измененные микобактериальными бактериофагами могут производить саркоидные гранулемы при введении морским свинкам (3). (д) в саркоидных повреждениях были изолированы инородные включения. Миколиевая кислота и альфа эпсилон-диаминопимелиевая кислота присутствуют у некоторых бактерий, но особенно много их у микобактерий (4). (е) Vanek и Schwarz (5) получили морфологические свидетельства присутствия кислотостоупорных организмов в 30 случаях саркоидоза (подтверждения при культуральном исследовании получено не было). Эти свидетельства поддерживает потенциальную причинную роль атипичных микобактерий, измененных в организме хозяина с развитием измененного иммунного ответа. Что касается атипичных микобактерий, простая изоляция организма не означает наличие инфекции, потому что эти организмы могут колонизировать нормальный респираторный тракт.

Диагноз гистоплазмоз был установлен на основании профессионального воздействия, высоких серологических титров, совместимой рентгенографической картины, отсутствия признаков мультисистемной болезни и лабораторных данных, совместимых с саркоидозом и отсутствия ответа на стероиды. Обзор рентгеновских снимков пациента с 1970 г. показал небольшие милиарные кальцинозы в обоих легких, совместимые с гистоплазмозом. Категорический диагноз для любого микоза зависит от изоляции организма, вызывающего болезнь. Открытая биопсия легкого была невозможна из-за респираторного статуса пациента. Однако, Histoplasma capsulatum очень трудно вырастить в лабораторных условиях, даже когда получен адеквантный образец ткани (6). Kent (7) сообщил о 30 пациентах с гистологическими и рентгенографическими проявлениями, совместимыми с саркоидозом, у которых позже были диагностированы другие болезни, включая гистоплазмоз.

Положительная реакция связывания комплемента с титром более 1/8 - признак активной инфекции, если исключены причины ложноположительных реакций, такие как кожная проба с гистоплазмином в течении последнего года, увеит, карцинома и присутствие прекрестно реагирующих антигенов других микозов (кокцидиоидомикоз, криптококкоз и бластомикоз) (8,9). Результат реакции фиксации комплемента не имеет корреляции с серьезностью или прогнозом болезни. Поскольку положительный результат этой реакции может быть связан со старой инфекцией, важно продемонстрировать четырехкратное увеличение титра при последовательных тестах, чтобы обнаружить прогрессирующую болезнь.

Тест Квейма-Зильцбаха у нашего пациента был отрицательным, но это иногда происходит при хронической болезни. В течение первых шести месяцев саркоидоза, в 88 % случаев тест Квейма был положительным, против менее 33 % при продолжительности болезни от 5 до 15 лет (10). Тест Квейма в случае истинного саркоидоза, вероятно, будет положительным при следующих условиях: сертифицированный реактив, болезнь продолжительностью менее двух лет, мультисистемная болезнь и присутствие узловатой эритемы. Любые иммуносупрессивные препараты могут изменять результаты теста Квейма-Зильцбаха.

Сообщалось, что пациенты с саркоидозом имеют немного увеличенную восприимчивость к грибковым и микобактериальным инфекциям (11). Однако, Winterbauer и Kramer (12) считают, что эта точка зрения не является истинной и показали, что аспергиллез, а не туберкулез, является наиболее обычным инфекционным осложнением саркоидоза. Многие случаи, первоначально диагностированные как саркоидоз, позднее были переквалифицированы в инфекции и, вероятно, имели инфекционную причину с самого начала. У нашего пациента, один или оба инфекционных агентов могли быть ответственны за развитие болезни у нашего пациента, однако доказательства этого в настоящее время получить невозможно. Альтернативная гипотеза заключается в том, что инфекционные агенты произвели суперинфекцию у иммуноскомпрометированного хозяина, или, менее вероятно, у этого пациента три болезни развились одновременно.