Urologic Clinics of North America Volume 27 Number 2 May 2000
Гиперпаратиреоз и cаркоидоз
John S. Rodman MD, Richard J. Mahler MD
Department of Medicine, Divisions of Clinical Pharmacology and Endocrinology, Cornell University School of Medicine; and the Department of Medicine, Lenox Hill Hospital, New York, New York
Реферат
Серологический уровень кальция должен быть измерен у всех пациентов с камнями. Причина увеличения серологических уровней кальция должена быть идентифицирована не только чтобы предотвратить мочекаменную болезнь, но также и из-за влияния на другие системы организма. У пациентов с почечными камнями, увеличенный серологический уровень кальция обычно означает гиперпаратиреоз или, намного менее часто, саркоидоз. Синдром пищевой гиперкальциемии как причина камней в мочевыводяших путях встечается редко после появления H2 блокаторов, хотя в недавнем исследовании [7] сообщалось, что увеличенное потребление карбоната кальция может производить новую форму этого синдрома. Если почечные камни и нарушения метаболизма кальция происходят в неожиданной ситуации, например у 15-летней девочки с анорексией, должно подозреваться злоупотребление жирорастворимыми витаминами.
Гиперкальциемия, связанная со злокачественными новообразованиями обычно не приводит к формированию камней. Эти пациенты не живут достаточно долго, чтобы камни успели сформироваться и поражение почек приводит к уменьшению экскреции других литогенестических веществ. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия также обычно не характеризуется мочекаменной болезнью.
Гиперпаратиреоз
Эпидемиология
Как часто почечные камни являются результатом нарушением регулирования уровней кальция в крови и насколько часто гиперпаратиреоз является причиной формирования камней? Как сообщалось, гиперпаратиреоз может объяснить образование всего 8 % всех видов камней [62]. Мы находим эту цифрой весьма высокой, даже среди более сложных, рекуррентных случаев. Более разумная оценка, совместимая с нашим опытом - от 2 до 3 % пациентов с нефролитиазом имеют гиперпаратиреоз, и подобные данные были получены в Бельгии [26], Соединенных Штатах [69] и Германии [25].
До появления автоматических анализаторов, более половины пациентов с гиперпаратиреозом были идентифицированы после эпизода почечно-каменной болезни. В настоящее время большинство пациентов с гиперпаратиреоз обнаруживается случайно или из-за другой, не почечной болезни [30] [75]. По данным клиники Mayo [31], до 1974 г. гиперпаратиреоз был найден всего у 8 пациентов из 100,000. После этой даты, когда начали широко применяться скрининговые программы, это число выросло до 51 на 100,000. У пациентов моложе 40 лет, частота осталась менее 10 случаев на 100,000; у женщин старше 60 лет - 188 случаев на 100,000. Таким образом, гиперпаратиреоз имеет тенденцию быть болезнью женщин в постменопаузе и бессимптомные пациенты более вероятно будут пожилыми женщинами. Женщины также превалируют среди более молодых пациентов с камнями.
Камни встречаются приблизительно в 3 раза реже у мужчин, чем у женщин [35]. Следовательно, женщина с камнями более вероятно будет иметь гиперпаратиреоз чем мужчина. Любая женщина, у который первый камень обнаружен после 50 лет, по мнению авторов с высокой вероятностью будет иметь гиперпаратиреоз и ее серологические уровни кальция будет увеличены в несколько раз. Если бы любой из параметров был бы вблизи границы нормы или выше, авторы произвели бы измерение серологических уровней паратгормона. У 20-летних мужчин, гиперпаратиреоз может подозреваться намного реже, хотя серологический уровень кальция должен быть проверен, так как и в этой возрастной группе встречаются пациенты с гиперпаратиреозом [24].
Кислотно-щелочные соображения
Некоторые факторы увеличивают вероятность обнаружения гиперпаратиреоз у пациентов, имеющих камни:
Гидроксиапатиты и особенно карбонат апатита, должны привести к подозрению гиперпаратиреоза или дефекта почечных проксимальных канальцев. Последняя форма апатита почти всегда означает почечный канальцевый ацидоз, лечение ингибиторами угольной ангидразы, уреаза-позитивную инфекцию или гиперпаратиреоз. Другие состояния обычно могут быть исключены измерением концентрацией углекислого газа в венозной крови и анализом мочи, хотя диагностика неполного почечного канальцевого ацидоза иногда может быть сложной.
Это не должно говорить о том, что все пациенты со сверхактивностью паращитовидной железы имеют камни, состоящие из апатитов. Фактически, большинство пациентов с гиперпаратиреозом имеет камни, состоящие только из оксалата кальция [54]. Однако, формированию апатитов способствует избыток гормонов паращитовидной железы и многие пациенты с гиперпаратиреозом имеют камни, сотоящие из солей кальция, иных чем оксалаты. Другой синдром, часто связываемый с формированием камней, саркоидоз, характеризован камнями из оксалата кальция с примесью апатитов, является исключением.
У паратиреоидэктомизированных животных введение паратгормона вызывает фосфатурию и бикарбонатурию [63] с увеличением фракционной экскреции фосфата [41]. Паратгормон уменьшает проксимальную реабсорбцию бикарбонатов [5] с помощью механизмов, в которых вероятно не участвует карбоангидраза [42]. Возможно, что по крайней мере часть действия паратгормона на экскрецию бикарбонатов является косвенной, как последствие потери фосфатов, которая свою очередь вызывает бикарбонатурию [28].
Поэтому, у пациентов с гиперпаратиреозом часто наблюдается умеренный системный гиперхлоремический ацидоз, который является обратимым при паратиреоидэктомии [50]. Из-за влияния паратгормона на серологические уровни фосфатов и хлоридов, отношение фосфат/хлорид было предложено как параметр, позволяющий различать гиперпаратиреоз от других форм гиперкальциемии [85].
Почему паратгормон вызывает увеличение экскрецию бикарбонатов и фосфатов? Во-первых, основной функцией паратгормона является сохранение сывороточных уровней ионизированного кальция. Самый быстрый способ увеличить уровни ионизированного кальция при наличии гипокальциемического стресса состоит в том, чтобы создать умеренный ацидоз, который уменьшает сцепление кальция с белком. Даже при том, что полный серологический уровень кальция остается постоянным, ионизированная фракция увеличивается. Во-вторых, паратгормон вызывает остеолиз, чтобы увеличить серологический уровень кальция, фосфатов и бикарбонатов, также попадающих в кровоток. Также уменьшаются уровни гидроксиапатитов. Если бы не имелось увеличенного количества этих анионов, способность паратгормона увеличивать уровни ионизированного кальция была бы ограниченой. Следовательно, действие паратгормона, вызывающее увеличение экскреции бикарбонатов, является частью механизма поддержания серологического уровня кальция при гипокальциемическом стрессе [66]. В сущности, гиперпаратиреоз - форма почечного канальцевого ацидоза, потому что реабсорбция бикарбонатов уменьшается [32]. Не удивительно, что минеральный состав камней, замеченных у пациентов с гиперпаратиреозом и с врожденным почечным канальцевым ацидозом, может быть подобным. Апатиты часто присутствуют в обоих состояниях. При саркоидозе, напротив, не имеется никакого нарушения почечного окисления и как правило наблюдаются камни из чистого оксалата кальция.
Спектр гиперпаратиреоза
Первичный гиперпаратиреоз - обычно изолированное состояние, но может существовать как часть синдрома множественной эндокринной неоплазии (MEN). Имеются две основных формы MEN, тип 1 (MEN1) или синдром Вермера и тип 2 (MEN2) или синдром Сиппла [79]. MEN1 хаpактеpизуюется одновpеменным наличием опухолей паpащитовидной и поджелудочной желез и переднего гипофиза. 95 % процентов пациентов с MEN1 имеют гиперпаратиреоз; гиперкальциемия присутствует у 90 %. Ген, вызывающий MEN1 был картирован на хромосоме 11q13 [81]. Пациенты с MEN2 имеют сочетание опухолей паpащитовидной железы, мозгового вещества надпочечников (феохромоцитому) и медулляpную каpциному щитовидной железы. Все варианты MEN2 вызваны мутацией гена на хромосоме 10cen-10q11.2, области, содержащей протоонкоген c-ret. Специфические мутации c-ret были идентифицированы для каждого из вариантов MEN2 [27].
Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия
Пациенты с необычными проявлениями семейной гипокальциурической гиперкальциемии не имеют увеличенного риска образования камней. Они бывают идентифицированы в процессе обычного скрининга и имеют увеличение серологического кальция без увеличения кальция в моче. Считается, что семейная гипокальциурическая гиперкальциемия является нарушением чувствительности рецепторов к кальцию паращитовидной железы [45]. Это состояние упомянуто для законченности изложения, хотя врачи, имеющие дело с мочекаменной болезнью вряд ли столкнутся с ним.
Гиперпаратиреоз с и без формирования камней
Некоторые пациенты с гиперпаратиреозом имеют множественные камни, а у других камни не формируются, даже при том, что они могут иметь более серьезную гиперкальциемию и фиброзный остит. Несомненно, такие особенности мочевого тракта как интраренальная анатомия и адгезия кристаллов, объясняют некоторые случаи склонности к формированию камней. Тем не менее, производился поиск биохимических различий между пациентами с гиперпаратиреозом, у которых камни образуются и у которых нет.
В 1974 г. Mallette [4] заключил, что пациенты с нефролитиазом имеют более длительные признаки, чем пациенты, с заболеванием костей, но они биохимически неразличимы, если степень их гиперкальциемии подобна. Пациенты с фиброзно-кистозным остеитом имели тенденцию иметь более серьезные системные признаки, большие аденомы и более высокие серологические уровни паратгормона.
Шестью годами позже, Broadus [15] разделил 50 пациентов с гиперпаратиреоз согласно ответу на тест абсорбции кальция. У пациентов, имеющих гиперабсорбцию, отмечено увеличение уровней 1,25-дигидроксивитамина D и высокая частота образования камней (у 19 из 30). Пациенты, имеющие нормальный ответ на тест, имели нормальные уровни метаболитов кальция и низкую частоту образования камней (3 из 20). Broadus [13] предположил, что образование камней у пациентов с гиперпаратиреозом зависят от того, увеличены ли уровни 1,25-дигидроксивитамина D.
Кроме вышеуказанного, имеются многочисленные сообщения, которые, однако, не подтвердили корреляцию между уровнями 1,25-дигидроксивитамина D и формированием камней [9] [23] [53] [60] [72] [80]. Kaplan [40] показал, что гиперабсорбция кальция при формировании камней, даже при гиперпаратиреозе, зависит от факторов, иных, чем метаболизм витамина D. У 11 пациентов с гиперпаратиреозом, сывороточные уровни 1,25-дигидроксивитамина D упали после паратиреоидэктомии, но гиперабсорбция сохранилась у 5 пациентов, несмотря на нормальные уровни этого метаболита [10]. Таким образом, кроме степени гиперкальциурии, не имеется никаких специфических биохимических ненормальностей, которые позволяют отличить пациентов с формированием камней от других пациентов с гиперпаратиреозом.
Исследования паращитовидной железы
Возможность точно измерять циркулирующие уровни паратгормона упростила оценку пациентов с гиперкальциемией. Первый тест для измерения человеческого паратгормона был разработан почти 30 лет назад и основан на реактивности антител к бычьему паратгормону, которые опознают COOH терминальный регион гормона. Позднее, для определения паратгормона в сыворотке, использовалась антисыворотка к аминотерминальному фрагменту паратгормона и антитела к срединному фрагменту паратгормона [44] [58]. Ранее, двойная техника с использованием антисыворотки к обоим концам паратгормона сделала возможным измерить неповрежденный гормон. [54]. В 1997 г. был разработан иммуннохемилюминометрический тест, не требующий применения изотопов [48]. Эти тесты и радиоиммунометрические тесты имеют большую специфичность и чувствительность, чем более ранние тесты.
Часть молекулы паратгормона, с которой реагирует антитело, особенно важна из-за сложного метаболизма паратгормона. Время полураспада COOH фрагмента в кровотоке может в 10 раз превышать время жизни неповрежденной молекулы. Фрагменты сохраняются дольше, ухудшая почечную функцию, в то время как неповрежденная молекула имеет довольно постоянный период полураспада, от 2 до 4 минут. Измерение неповрежденного гормона важно для дифференциального диагноза гиперкальциемии и особенно для изучения тонких эффектов паратгормона.
Провокационные тесты
Обычно диагноз гиперпаратиреоз очевиден. Пациент с историей почечных камней, серологическим уровнем кальция более 11.5 mg/dL и увеличенным уровнем паратгормона в сыворотке очевидно имеет гиперпаратиреоз. Увеличенный уровень паратгормона в сыворотке и увеличенный уровень серологического кальция указывает на то, что секреция гормона нормально не регулируется. Это - определение гиперпаратиреоза.
У некоторых пациентов с увеличенным уровнем паратгормона, концентрация свободного кальция в сыворотке оказывается нормальной. Этой ситуации дали несколько названий, включая коварный (subtle) или нормокальциемический гиперпаратиреоз.
Несколько различных тестов используется, чтобы оценить, является ли секреция паратгормона подавляемой в различных ситуациях. Используются тиазиды, 25-гидроксивитамин D, инфузия кальция и кальций орально [12] [77]. Последнее, вместе с измерением циклического аденозинмонофосфата - цАМФ в моче [14] [52] имеет лучшие характеристики. Введение паратгормона увеличивает почечную экскрецию цАМФ. Наоборот, если секреция паратгормона подавляется нормально, оральный кальций уменьшает так называемую ''нефрогенную'' фракцию цАМФ. Если нефрогенный цАМФ не уменьшается в течение теста - это свидетельство автономной секреции паратгормона.
Тиазиды
Хотя провокацинный тест с тиазидовыми диуретиками при диагностировании нормокальциемического гиперпаратиреоза после появления двойного антительного теста паратгормона используется редко, он имеет некоторую пользу. Кроме того, тиазиды часто используются при рекуррентном камнеобразовании и могут помочь обнаружить случай скрытого гиперпаратиреоза [17]. Краткий обзор физиологии почек служит основой для понимания, как тиазиды взаимодействуют с паратгормоном.
Употребление большого количества соли увеличивает уровни кальция в моче, даже при том, что количество кальция в пище остается постоянным. Наоборот, в некоторых случаях формирование камней прекращается, если употребление натрия уменьшается. Для этого применяется петлевые диуретики, так что физиологический раствор плюс фуросемид - полезное средство для гиперкальциемии, например, при злокачественной опухоли.
С другой стороны, тиазидные диуретики, такие как хлорталидон, уменьшают связь экскреции натрия и экскреции кальция с низким кальцием в моче, но не устраняют ее [19]. Таким образом, гипокальциурический эффект тиазидов ослабляется при чрезмерном употреблении натрия и усиливается при его ограничении.
Чтобы выполнить провокационный тест с тиазидными диуретиками, необходим контроль за употреблением натрия с пищей, иначе тест не будет работать. Сначала измеряется кальций в моче и экскреция натрия, серологические уровни кальция и паратгормона. Гидрохлортиазид 50 милиграмм дважды в день дается в течение 3 дней, и после этого, те же самые параметры измеряются повторно. Уменьшение мочевой экскреции кальция приводит к увеличению серологического кальция. У здоровых индивидуумов уровни паратгормона и серологический уровень кальция остаются неизменными. Если уровни кальция в моче уменьшаются, серологически кальций увеличивается и секреция паратгормона не подавляется, подтверждается диагноз гиперпаратиреоз. Отсутствие уменьшения кальция в моче, обычно происходит, если пациент не ограничил употребление соли или стимул для подавления секреции паратгормона был неадекватен.
Даже при том, чтот тест используется крайне редко после разработки более точных тестов, он иллюстрирует два важных принципа: (1) тиазиды - более эффективные гипокальциурические средства, если уменьшено употребление натрия с пищей (кстати, вероятность развития гипокалиемии у пациента, принимающего тиазиды намного меньше при низкосолевой диете) и (2) гиперкальциемия, индуцированная тиазидами обычно означает, что присутствует гиперпаратиреоз, даже если этот диагноз не подозревался ранее [17]. Если пациент с почечными камнями, получающий тиазиды для лечения гиперкальциурии имеет серологический уровень кальция более чем 10.4 mg/dL, должен подозреваться гиперпаратиреоз и выполнено измерение уровниня паратгормона.
Дооперационная локализация
Первичный гиперпаратиреоз может быть вызван одиночной аденомой (80 %), множественными аденомами (5 %), гиперплазией (15 %) или, редко, раком [68]. До операции необходимо знать, какая из этих возможностей присутствует. Теоретически, только одна сторона шеи должна исследоваться, если есть уверенность, что имеется одиночная аденома. При этом может быть уменьшено время операции. Если подозревается диффузная гиперплазия, хирург может планировать более сложную процедуру или для пациента, для которого решение оперировать является пограничным, выбрать лекарственную терапию.
Большинство специалистов по хирургии паращитовидной железы все еще настаивает на двусторонней ревизии шеи несмотря на результаты дооперационных исследований. В 1991 г. согласительная конференция [18] заключила, что начальное исследование паращитовидной железы перед операцией не является необходимым. В то время, доступные атравматичные методы исследования имели диагностическую ценность 60 % и давали приблизительно 15 % ложноположительных результатов. В настоящее время использование технеция-99 дает дооперационную диагностическую ценность более 95 % [36] и сцинтиграфия паращитовидной железы с тетрафосфином технеция имеет сопоставимые результаты. Эти методы превосходят ультраэхографию, КТ и МРТ [4] [38] [39].
В клинике, где работают авторы, в течение ряда лет радиологи используют комбинацию КТ и ультразвука. Неопубликованные данные (Elias Kazam, MD) указывают, что это подход может давать диагностическую ценность до 95 %, если исследование проводит квалифицированный врач.
Даже при использовании этих современных подходов, не ясно, оправдано ли их использование. В контролируемом исследовании 1991 г. сообщалось, что дооперационная локализация не уменьшала время операции [70], но в более современном исследовании [67] было предположено, что уменьшает.
Авторы находят дооперационную локализацию полезной в случаях, когда решение оперировать или нет является пограничным, когда необходимо знание, что аденома, а не гиперплазия является более вероятной, что может сделать операцию лучшим выбором. Если точность новых методов оправдает ожидания, проведение односторонней ревизии шеи, если единичная аденома будет идентифицирована, может стать стандартом. Наконец, многие пациенты настаивают на проведении дооперационной локализации, если они узнают, что такие процедуры доступны.
Оперировать или нет
Вопрос относительно того, ли рекомендовать операцию для пациента с установленным гиперпаратиреозом может рассматриваться в основном в двух группах: (1) все пациенты с гиперпаратиреозом и (2) пациенты, у которых сначала обнаружены камни, а позднее гиперпаратиреоз.
Частота гиперпаратиреоза увеличивается с возрастом. Рассматривая случай 78-летней женщины с предысторией коронарного шунтирования, клиницист должен быть сдержан, чтобы рекомендовать паратиреоидэктомию без того, чтобы оценить вероятность получения увеличения продолжительности жизни этого пациента. Однако, имеется определенный диапазон уровней ионизированного кальция, необходимый для функционирования организма и последствия увеличения серологического кальция могут сказаться на многих системах организма. Поскольку большое количество пациентов диагностируется с бессимптомным гиперпаратиреозом, на согласительной конференция в 1991 г. [18] была сделана попытка разработать руководящие принципы для хирургического вмешательства при случайно обнаруженном гиперпаратиреозе:
Только приблизительно у половины пациентов с гиперпаратиреозом эти строгие критерии выполняются. Тенденция о принятии решения о необходимости операции частично зависит от частоты, с которой паратиреоидэктомия делается в данном лечебном учреждении [76].
Гипертония, болезнь сердца, язвенная болезнь и панкреатит - только некоторые из известных последствий гиперпаратиреоз. Неблагоприятные эффекты часто весьма коварны. Слабость и утомляемость может уменьшиться после удаления аденомы паращитовидной железы [61]. Увеличенное периферическое сосудистое сопротивление может уменьшаться до нормального [83]. В психиатрической литературе имеются сообщения об уменьшении раздражительности, нарушений сна и улучшения умственной концентрации после успешной паратиреоидэктомии [46] [74].
Гиперпаратиреоз может вызывать образование камней и может вести к хронической почечной недостаточности. Но неблагоприятные эффекты на почки могут быть намного более тонкими [8]. Намного раньше уменьшения уровней кальция, нарушается уровень гломерулярной фильтрации. Пациенты с интерстициальной почечной болезнью могут иметь увеличенную частоту опорожнения мочевого пузыря, никтурию и неспецифическую усталость, являющуюся следствием дегидратации. Пациент, который принимал гентамицин или слишком много нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), также может иметь эти субклинические признаки, которые ухудшают качество жизни.
Поскольку треть пациентов с ''бессимптомным'' гиперпаратиреозом имеет проявления со стороны почек [49], клиницисту придется искать последствия воздействия избытка гормонов паращитовидной железы на почку. Определение признаков может зависеть от тщательности проведения исследований.
Авторы согласны с необходимостью ограничения проведении операций пациентам, у которых гиперпаратиреоз обнаружен в результате многопрофильного скрининга. Многие из последствий гиперпаратиреоза могут быть весьма трудно измеримы. Как конкретный пациент оценивает усталость, уныние или неприятную необходимость мочиться более часто? Поэтому, авторы поддерживают дифференциальный подход к проведению хирургической операции. Из-за тонких, продолжительных эффектов нарушения метаболизма кальция, которые трудно измерить, должен быть сформулирован критерий отказа от операции.
78-летней женщине с серьезной коронарной болезнью авторы не рекомендовали бы проведение паратиреоидэктомии, если серологический уровень кальция не является угрожающим, так как на ее продолжительность жизни неблагоприятные эффекты увеличенных уровней кальция влияют слабее. Если бы у нее был диабет, авторы также позволили бы ей иметь более высокие серологические уровни глюкозы, чем они позволили бы 50-летней женщине.
Для пациентов, имеющих нефролитиаз, согласно руководящим принципам согласительной конференции, паратиреоидэктомия показана почти всегда. Эксперты согласны, что у пациента, имеющего камни и у которого позднее был обнаружен гиперпаратиреоз, должно быть проведено исследование паращитовидной железы.
Обзор хирургии паращитовидной железы в 1998 г. [76] показал, что количество осложнений было выше у хирургов, делающих менее 15 таких операций в год. Из-за вариабельной анатомии шеи, операция на паращитовидной железе должна быть сделана хирургом, делающим эту процедуру регулярно.
Кальцимиметические средства
До недавнего времени не существовало иных средств для консервативного лечения первичного гиперпаратиреоза, чем эстрогены. Новый класс кальцимиметических средств дает возможность выбора и возможность больше узнать относительно механизмов гиперпаратиреоза [55].
Рецепторы к кальцию были идентифицированы на C клетках щитовидной железы, клетках желудка, костного мозга и предшественниках остеобластов. Активация рецепторов клеткок паращитовидной железы ингибирует секрецию паратгормона.
Кальцимиметическое средство N-[1(R)-(3-метоксифенил)этил]-3-(2-хлорофенил)-1аминопропан) действует как аллостерический модулятор рецепторов к кальцию паращитовидной железы. У 20 женщин с первичным гиперпаратиреозом, этот препарат вызывал уменьшение на 50 % уровней паратгормона и некоторое уменьшение серологического кальция [71]. У 8 пациентов на гемодиализе с вторичным гиперпаратиреозом, уровни паратгормона уменьшились примерно на 60 % [3]. Возможно, что некоторые пациенты, имеюшие показания для операции, в будущем могут избежать ее при использовании кальцимиметических средств.
Гиперпаратиреоз, вызванный гиперкальциурией
Болезнь паращитовидной железы может быть скорее последствием, чем причиной процесса формирования камней. Может ли гиперкальциурия вызывать увеличение секреции паратгормона, которая становится автономной? Сообщалось, что из 129 пациентов с первичным гиперпаратиреозом, у 95 было отмечено формирование камней [21]. Аденомы были обычны при отсутствии формирования камней; гиперплазия преобладала у пациентов с камнями. Авторы считают, что гиперпаратиреоз у некоторых пациентов с камнями может быть следствием гиперкальциурии. Конечно, многие из врачей, наблюдающее большое количество пациентов с почечными камнями и гиперпаратиреозом, могут увидеть несколько пациентов, у которых склонность к формированию камней сохраняется, даже когда гиперкальциемия устранена. У некоторых пациентов с первичным гиперпаратиреозом продолжают происходить нарушения абсорбции в кишечнике, даже после паратиреоидэктомии [10]. Возможно, что первичный гиперпаратиреоз у таких пациентов на самом деле является третичным; то есть гиперпаратиреоз первоначально был вторичен к гиперкальциурии и позднее стал автономным. Этот вопрос не является спорным, потому что такой пациент все равно нуждается в лечении тиазидными диуретиками, чтобы предотвратить дальнейшее формирование камней после успешной паратиреоидэктомии. К сожалению, литературы по этому вопросу очень мало.
Саркоидоз
В группе из 618 Итальянских пациентов с саркоидозом [65], камни были обнаружены у 1 % пациентов. Учитывая, что это редкая болезнь, возможности врача, сначала видящего индивидуума с почечными камнями, который, как выясняется позднее, имеет саркоидоз, ограничены. Более вероятно, что саркоидоз будет диагностирован до обнаружения почечных камней.
Камни развиваются приблизительно у 10 % пациентов с саркоидозом [51] [64] и о нарушении метаболизма кальция сообщалось у более чем половины пациентов [20] [47]. Поэтому, пульмонолог, наблюдающий пациентов с саркоидозом, с большой вероятностью может столкнуться с мочекаменной болезнью.
Витамин D
То, что нарушения метаболизма кальция при саркоидозе связаны с витамином D, было известно давно. В 1939 г. сообщалось о пациенте, чьи уровени кальция увеличились с 9.6 до 14.2 mg/dL после употребления печени трески [29]. Подобие гиперкальциемии при саркоидозе и интоксикации витамином D было признано в 1956 г. [33].
Кроме пищевых источников, витамин D может быть синтезирован в коже из 7-дигидрохолестерола в присутствии ультрафиолетового света [37]. Следовательно, увеличение воздействия солнца может быть эквивалентно употреблению витамина D. У 345 пациентов с саркоидозом из Северной Каролины [78], средний уровень кальция повысился с 9.89 mg/dL в течение зимних месяцев до 10.26 mg/dL в течение летних месяцев, но уровень оставался неизменным в межсезонье у более чем 12,000 индивидуумов в группе контроля. У 2 пациентов с саркоидозом и гиперкальциемией [32] уровни кальция увеличились после облучения ультафиолетовым светом. Два других пациента имели нормализацию уровней кальция после уменьшения воздействия света и диеты, обедненной витамином D [34].
После того, как было обнаружено, что заключительным шагом в активации витамина D является 1-гидроксилирование в почках, механизм чувствительности к витамину D при саркоидозе был установлен. В 1979 г. Papapoulos [57] описал 36-летнего мужчину, имевшего 4 эпизода гиперкальциемии течение летних месяцев. В течение этих эпизодов наблюдалось умеренное увеличение уровня 25-гидроксивитамина D, последовавшее за воздействием солнца летом и существенное увеличение уровней 1,25-дигидроксивитамина D. Культура легочных альвеолярных макрофагов пациентов с саркоидозом показала увеличение производства 1,25-дигидроксивитамина D.
Нарушение метаболизма кальция, связанное с саркоидозом - увеличение кишечной абсорбции кальция и последующего патологического, внепочечного формирования 1,25-дигидроксивитамина D [73]. Это состояние обратимо при терапии преднизолоном, в отличие от гиперабсорбирующей гиперкальциурии, замеченной при идиопатическом образовании камней [87].
У пациентов с саркоидозом наблюдаются сезонные вариации нарушения метаболизма кальция и уровней 1,25-дигидроксивитамина D[11]. Возможно, солнечная радиация увеличивает активность витамина D и следовательно 25-гидроксивитамина D. Нарушения регулирования 1-гидроксилазы увеличивает уровни 1,25-дигидроксивитамина D в течение летних месяцев. Уровни этого метаболита витамина D летом в группе контроля уменьшаются.
Интересно, что нарушение регулирования уровней 1-гидроксилазы при воздействии ультрафиолетового света было обнаружено в группе с идиопатическим образование камней [84]. Экскреция кальция и уровни метаболитов витамина D были измерены у пациентов и в группе контроля. Все индивидуумы подвергались воздействию ультрафиолетового света. Хотя уровни 25-гидроксивитамина D увеличились в обеих группах, уровни 1,25-дигидроксивитамина D уменьшились в группе контроля, но увеличились у пациентов с саркоидозом. Таким образом, по крайней мере в некоторых случаях идиопатического образования камней, имеет место нарушения регулирования 1-гидроксилазы при воздействии солнца.
Паратгормон и саркоидоз
Паратгормон-связанный пептид (PTHrP) вызывает гиперкальциемию при злокачественных новообразованиях. Попытки обнаружить PTHrP в тканях пациентов с саркоидозом были неудачны [16] [56] но в одном исследовании была идентифицирована иммунореактивность к PTHrP и экспрессия гена PTHrP при саркоидозе [86]. В редких случаях, первичный гиперпаратиреоз и саркоидоз могут сосуществовать [82].
Гиперкальциурия
Как было указано выше, PTH увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Даже при том, что при гиперпаратиреозе серологический уровень кальция увеличен, степень гиперкальциурии при иных механизмах гиперкальциемии может быть меньше.
Следовательно, гиперкальциурия, замеченная при саркоидозе может быть существенной, даже если серологический уровень кальция нормален или немного увеличен. Sharma [73] предположил, что приблизительно 10 % пациентов с саркоидозом имеют гиперкальциемию, принимая во внимание, что по крайней мере втрое большее число имеет увеличение экскреции кальция с мочой.
Увеличение кишечной абсорбции кальция, вызванное избытком 1,25-дигидроксивитамина D может привести к увеличению экскреции оксалата в моче, особенно, если диета бедна кальцием [1]. Чрезмерная абсорбция кальция оставляет меньшее количество этого двухвалентного катиона в комплексе с оксалатом в проксимальном отделе кишечника. Большее количество оксалата попадает в толстый кишечник, где происходит гиперабсорбция анионов. Хотя авторам не известны специфические исследования, кажется разумным рекомендовать диетические ограничения как часть лечения пациентов с саркоидозом, имеющих почечные камни.