Chest. 2005;128:1830-1835.

Мюррей Корнфилд, American College of Chest Physician и саркоидоз

Om P. Sharma, MD, FCCP
Keck School of Medicine of USC, Los Angeles, CA

Реферат

Мюррей Корнфилд (Murray Kornfeld) был успешным Нью-Йоркским бизнесменом. После того, как он заболел туберкулезом, он проходил лечение в Saranac Lake Sanatorium, которым руководил доктор Эдвард Ливингстон Трюдо (Edward Livingston Trudeau). Корнфилд решил создать учреждение, которое будет являться центром высшего образования и исследования болезней легких. Таким образом был образован American College of Chest Physician и известный журнал, который теперь называется Chest.

Введение

Эмерсон считал, что ''великие дела являются большой тенью одного человека''. Если это так, то American College of Chest Physician - большая тень Мюррея Корнфилда. Сын успешного Нью-Йоркского бизнесмена, Мюррей Корнфилд родился в 1893 г. в Ист-Сайде. Туберкулез поразил его в его детстве, но затем произошла естественная ремиссия. Вскоре, он начал работать в южно-американском филиале экспортной фирмы. В возрасте 30 лет туберкулез возвратился и Корнфилд проходил лечение в Saranac Lake Sanatorium, основанном другим пациентом с туберкулезом, доктором Эдвардом Ливингстоном Трюдо (1).

В 1876 г. доктор Эдвард Ливингстон Трюдо (1848-1915), заболевший чахоткой, приехал в Saranac Lake из-за благоприятного климата, который способствовал излечению. Его здоровье улучшилось и в 1884 г. он основал Adirondack Cottage Sanatorium, который после его смерти стал называться Trudeau Sanatorium. Больница принимала пациентов с туберкулезом и другими болезнями легкого, включая бронхоэктазы, хронический бронхит, абсцесс легкого и фиброз легкого. Доктор Трюдо использовал лечение на открытом воздухе (open-air treatment) и организовал первую лабораторию для изучения туберкулеза. В ту эпоху, пациенты с саркоидозом нередко проходили лечение в туберкулезных санаториях из-за клинического подобия этих двух болезней.

За много лет до Корнфилда, начиная с 1887 г. известный писатель Роберт Луи Стивенсон в течение 10 лет находился в Saranac Lake Sanatorium. Он имел одышку и кашель, но не имел потери веса, лихорадки и других системных симптомов. Повторные анализы мокроты, проведенные доктором Трюдо, не смогли показать туберкулезные бациллы. Вероятно, Стивенсон имел саркоидоз. В 1894 г. в возрасте 44 года, когда он находился на Самоа, произошла внезапная смерть из-за серьезной брадикардии. Мог ли автор ''Доктора Джекилла и мистера Хайда'' умереть от кардиосаркоидоза (2)? Таким образом, в течение длительного пребывания Мюррея Корнфилда в санатории, саркоидоз мог быть диагностирован как туберкулез, так как саркоидоз в Америке еще не был известен.

Мюррей Корнфилд был любопытен и энергичен. Его привлекали медицинские и социальные аспекты туберкулеза. Он очень хотел найти новый подход при обучении практикующих врачей и населения. В 1924 г. он начал выпускать ежемесячный журнал ''Woodland Whispers''. Он смог убедить горожан и местных бизнесменов финансировать его работу. Позже, он пригласил доктора Чарльза Хендрикса редактировать журнал, посвященный болезням легких. В начале 1935 г. появился первый выпуск журнала ''Diseases of the Chest'', предшественник современного журнала ''Chest''. В этом же году, в Альбукереке, была создана Federation of American Sanatoria, которая в июне 1937 г. была переименована в American College of Chest Physician.

Начало

До первых десятилетий 20-го века, саркоидоз не был значимой болезнью; его существование маскировалось туберкулезом. Болезнь не была описана в ''Textbook of Medicine'' Уильяма Ослера или в медицинских учебниках Остина Флинта (Austin Flint) и Джорджа Пеппера (George Pepper).

Однако, я полагаю, что Hannah W., 14-летняя чернокожая девочка, поступившая в медицинский центр Джона Хопкинса, о которой Уильям Ослер сообщил в American Journal of Medical Sciences, имела саркоидоз. Пациент имел двустороннее увеличение околоушных и слезных желез, болезнь легкого и поражение плевры. При аутопсии, никаких свидетельств туберкулеза найдено не было (3).

В 1937 г. появилась первая крупная публикация о болезни, которая до этого времени не привлекала много внимания в Америке. Это был 75-страничный обзор Longcope из Johns Hopkins Hospital (4), который представил саркоидоз медицинской аудитории Америки. Это произошло почти через 60 лет после того, как Лондонский дерматолог Джонатан Хатчинсон впервые сообщил о случае саркоидоза у пациента John W в статье ''Case of livid papillary psoriasis'' в журнале ''Illustrations of Clinical Surgery'' в 1877 г. (5). Это произошло через год после открытия доктором Трюдо дверей его санатория. В 1895 г. доктор Хатчинсон представил Лондонскому Дерматологическому Обществу 64-летнюю женщину (6):

''Я хочу описать форму болезни кожи, которая ранее не привлекала особого внимания. Маловероятно, что она связана с туберкулезом и волчанкой, но если это в действительности так, то эта форма сильно отличается от всех других форм волчанки, в особенностях течением. Разнообразие кожных повреждений, часто возникающих группами, двусторонняя симметрия и отсутствие тенденции к изъязвлению или формированию корки - особенности, которые дифференцируют болезнь от обыкновенной волчанки ..., я предпочитаю называть это состояние болезнь Мортимер, по имени одного из моих пациентов.''

Когда доктор Хатчинсон предложил сделать биопсию кожи, миссис Мортимер быстро исчезла.

В 1897 г. Цезарь Бек представил Медицинскому Обществу Христиании 34-летнего констебля с ''множественными доброкачественными саркоидами кожи'' и привлек внимание к подобию этого случая с болезнью Мортимер. В отличие от миссис Мортимер, пациента доктора Хатчинсона, пациент доктора Бека согласился на биопсию кожи. Гистологическая картина показала четкие скопления эпителиоидных клеток с гигантскими клетками, проникающими в дерму. Цезарь Бек стал первым врачом, который описал гистологию саркоидной гранулемы (7). С появлением рентгенограммы легких, в 1915 г. два шведских врача, дерматолог Йорген Шауманн и врач общей практики Свен Лёфгрен, определили увеличение внутригрудных и средостенных лимфатичеких узлов как типичные особенности саркоидоза и связали их с неказеозными гранулемами.

Хотя учение о саркоидозе доктора Хатчинсона не достигло Америки, он оставался наиболее известным преподавателем и врачом в Англии и некоторых странах Европы. Современник Хатчинсона, Артур Конан Дойл, автор Шерлока Холмса, сделал болезнь кожи, которая наиболее вероятно являлась кожным саркоидозом, основной темой рассказа ''The Adventure of the Blanched Soldier'' (прим. переводчика: на русском языке опубликовано как ''Человек с белым лицом'') (8). Действительно ли когда-либо Хатчинсон обсуждал болезни своих пациентов с Конан Дойлом, остается неясным, но можно предположить, что они неоднократно встречались и обменивались идеями на собраниях Лондонского Медицинского Общества. Хатчинсон был его членом и регулярно участвовал в дискуссиях на собраниях, принимая во внимание, что Артур Конан Дойл был офтальмологом и практиковал на улице Devonshire Street 2, которая находилась в нескольких шагах от Chandos Street 10, где располагалось Лондонское Медицинское Общество. В письме в журнал ''The Lancet'' доктор Конан Дойл описал семью, в котором три члена имели системную болезнь, похожую на саркоидоз (9). Вероятно, это было первое сообщение о семейном саркоидозе. В настоящее время, развитие семейного саркоидоза общепризнано. Недавние исследования в Великобритании и США показали, что относительный риск саркоидоза находится в диапазоне от 36 до 73, если член семьи первой или второй степени родства имеет саркоидоз (10).

Гранулема

В 1954 г. в Индии, в течение моего первого года изучения патологии, нам говорили, что саркоидная гранулема, описанная доктором Беком, является примером защиты периметра, производимой иммунной системой против вторжения в организм антигенов или микроорганизмов. Туберкулез, наболее широко распространенная причина гранулематозного воспаления, в то время был превосходным примером этого явления. Однако, гранулемы также были замечены при грибковых болезнях, заражении тропическими паразитами (шистосомоз и лейшманиоз), сифилисе, бруцеллезе и реакции на инородные тела. Нам говорили, что саркоидная гранулема отличается от туберкулезной: она не имеет казеоза и никакие организмы не должны были быть обнаружены в гранулеме, несмотря на все усилия нашей лаборатории. Однако, из-за клинического и радиологического подобия, саркоидоз часто рассматривался как ''атипичный туберкулез'' (11). Саркоидоз, особенно в Индии и в Африке, часто мог быть перепутан с лепрой. При туберкулоидной лепре, гранулемы не имеют казеоза и неразличимы от саркоидных гранулем (12). В середине прошлого столетия, большинство бедных стран не имело экономических ресурсов для содержания отделения рентгенологии и лаборатории функциональный и биохимической патологии в каждой клинике. Дифференцирование саркоидоза и лепры было основано на клинической экспертизе. Если пациент с неказеозными гранулемами при биопсии кожи имел безболезненные кожные повреждения на теле, это было лепра, если нет, это был саркоидоз. Мы всегда носили шляпную булавку в отвороте халата, чтобы исследовать потерю чувствительности! Если пациент имел пальпируемые надключичные нервы или утолщение локтевого нерва, ставился диагноз лепры.

Неуловимая этиология

Mankiewicz и Van Wallbeck (13) предположили, что саркоидоз присходит при инвазии ткани инфицированными бактериофагами микобактериями у индивидуумов, которые не могут формировать нейтрализующие бактериофаги антитела. Однако, Kozmin-Sokolow и Kostina (14), обнаружили микобактериофаги только в 2 из 40 образцов ткани 22 пациентов с саркоидозом и в 1 из 26 образцов ткани 9 пациентов с туберкулезом. Chapman и Speight (15) показали, что 90 % их пациентов с саркоидозом имели существенный титр антител к атипичным микобактериям. Однако, Reid и Wolinski (16) не обнаружили свидетельств преципитации антител к атипичным микобактериям у 29 пациентов с саркоидозом. В обширном исследовании Bowman (17) в саркоидных гранулемах не были обнаружены кислотоупорные бактерии, грибы или микоплазма. Milman (18) провел культуральные исследования ткани лимфатического узла 15 пациентов с саркоидозом в течение 12 месяцев для обнаружения роста микобактерий. Никаких свидетельств Mycobacterium tuberculosis и paratuberculosis найдено не было.

Многие исследователи использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР), чтобы обнаружить микобактериальную ДНК в образцах такни пациентов с саркоидозом; примерно половина исследований показала наличие микобактериальной ДНК. Vokurka с коллегами (19) использовали высоко чувствительную ПЦР технологию, которая позволяет обнаружить одну копию генома, но не смогли идентифицировать микобактериальную ДНК у пациентов с саркоидозом. Однако, Brown с коллегами (20) обнаружили микобактерии без клеточной стенки с равной частотой у пациентов с саркоидозом и в группе контроля.

Hosoda с коллегами (21) проанализировали данные диспансерного обследования 460,000 Японских служащих. В этой группе проводилась ежегодная рентгенограмма и туберкулиновый тест. Внутригрудная лимфаденопатия наблюдалась как общий маркер этих двух болезней. Первичный туберкулез чаще демонстрировал одностороннюю внутригрудную лимфаденопатию, принимая во внимание, при саркоидозе чаще наблюдается двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия. Заболеваемость туберкулезом и саркоидозом имела противоположные тенденции. При обеих болезнях, внутригрудная лимфаденопатия разрешалась в течение нескольких лет, однако, разрешение саркоидной внутригрудной лимфаденопатии задерживалось, если болезнь сопровождалась внелегочными повреждениями. Возраст начала болезни при саркоидозе имел вид кривой с двумя вершинами, но для туберкулеза, эта зависимость была мономодальной, возрастающей с возрастом пациента. Саркоидоз имел более высокую распространенность в северной Японии, в то время как распространенность туберкулеза была выше в южной Японии. Авторы (21) не обнаружили эпидемиологических свидетельств причинных связей между туберкулезом и саркоидозом.

Часто сообщалось о возможной роли Propionibacterium acnes в развитии саркоидоза. Abe с коллегами (22) обнаружили, что лимфатические узлы 31 из 40 пациентов с саркоидозом (77 %) и 38 образцов ткани при других болезнях (21.1 %) содержали Propionibacterium acnes. Различие было статистически значимым (p < 0.001). Ishige (23) с помощью ПЦР обнаружил, что 15 из 15 образцов саркоидной ткани были положительны для РНК пропионибактерий (Propionibacterium acnes или Propionibacterium granulosum); только 3 образца были положителны для микобактериальной ДНК. Однако, 2 из 15 образцов ткани пациентов с туберкулезом, были положительны для пропионибактерий и 15 из 15 образцов были положительны для микобактерий (23). В международном исследовании (24) пропионибактериальная ДНК была обнаружена во всех образцах ткани, но только в 2 из 108 образцов ткани лимфатического узла пациентов с саркоидозом по сравнению с ДНК Mycobacterium tuberculosis, которая была обнаружена 0-9 % образцов. Пропионибактериальная ДНК также была обнаружена в 0-60 % тканей пациентов с Mycobacterium tuberculosis и группе контроля (24).

Тест, который не исчерпал свой потенциал

Диагностический тест, который занимает особое место в летописи дифференциальной диагностики саркоидоза - кожная проба Квейма-Зильцбаха, впервые описанная Williams и Nickerson (25). Антиген Квейма был приготовлен из стерилизованной ткани кожи и введен четырем пациентам с саркоидозом. В течение 24 часов на месте введения развился твердый узелок, который сохранился в течение недели. Доктор Квейм, дерматолог из Осло, обнаружил в папуле гранулематозную реакцию и утверждал, что тест полезен при дифференцировани саркоидоза от туберкулеза (26). Луи Зильцбах модифицировал тест и провел обширные клинические исследования.

Предполагается, что антиген Квейма содержит антиген, который стимулирует гранулематозную реакцию. Однако, до настоящего времени, никаких антигенов, вызывающих саркоидоз в реактиве Квейма идентифицировано не было. Возможно, протеомный подход позволит идентифицировать уникальные белки в ткани, пораженной саркоидозом.

Исследование функции легкого

1960-е и 1970-е годы были золотым временем для исследования функции легкого при саркоидозе. Nils Svanborg исследовал сердечно-легочную функцию при саркоидозе и издал монографию, которая имела практическую и научную ценность (27). Сотрудники Albert Einstein Medical College Hospital продемонстрировали, что даже в стадии I болезни, бронхиальное сопротивление и диффузионная способность серьезно нарушены и могут вызывать симптомы, особенно сухой, персистирующий кашель (28).

БАЛ и патогенез саркоидоза

Считалось, что гипергаммаглобулемия и кожная анергия являются самыми ранними проявлениями болезни. Однако, широкое использование бронхоскопии и бронхоальвеолярного лаважа, которое началось в середине 1970-х, вело к обнаружению увеличения числа лимфоцитов в ЖБАЛ и концепции ''активного альвеолита''. В 1980-х, Ronald Crystal с коллегами (29) популяризировали бронхоскопию. Они показали, что при раннем саркоидозе, на участке воспаления появляется большое количество CD4 клеток, которые формируют Th1 профиль цитокинов. Активизированные клетки экспрессируют рецепторы IL-2 и наблюдается спонтанная секреция IL-2 этими клетками. Происходит активация макрофагов с увеличением производства IL-18 и интерферона гамма (29).

События, которые ведут к спонтанному разрешению гранулемы включают приток CD8+ клеток. Разрешению также способствует IL-10, поскольку он подавляет воспалительный ответ. Цитокины, связанные с хронической болезнью включают IL-8, IL-12 и фактор некроза опухоли (TNF). Пациенты с хронической болезнью имеют увеличенные уровни IL-8. Увеличение уровней IL-8 связано с трансформирующим фактором роста, цитокином, который участвует в развитии фиброза (30). Роль ЖБАЛ при диагностировании саркоидоза остается неясной.

Луи Зильцбах и Баррел М. Крон: саркоидоз и болезнь Крона

Луи Зильцбах как и Баррел М. Крон работал в Mount Sinai Hospital. Доктор Зильцбах провел всю свою жизнь в изучении бесконечных деталей саркоидоза. Доктор Крон делал то же самое в отношении болезни, которая теперь носит его имя. Из-за гистологического подобия, в течение нескольких лет, мы сравнили и противопоставили саркоидоз с болезнью Крона. Мы не могли установить связь между этими двумя болезнями и не могли понять, почему обе этих гранулематозных болезни могут вызывать гиперкальциемию. В 1983 г. John Adams с коллегами, работавшие в University of Southern California Medical Center, показали, что активизированые альвеолярные макрофаги и гранулемы производят 1,25-дигидроксивитамин D который вызывал гиперкальциемию, увеличивая абсорбцию кальция в кишечнике (32). Таким образом, гранулемы при саркоидозе и болезни Крона не только имеют подобный внешний вид, но и имеют подобные биохимические свойства.

Приблизительно 20 лет назад, появилось первое сообщение о изоляции Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) у пациентов с болезнью Крона (33). Недавно, Saleh Naser сообщил об обнаружении ДНК MAP в крови пациентов с воспалительной болезнью кишечника и жизнеспособные организмы MAP были культивированы у пациентов с болезнью Крона (34).

Имеются свидетельства, что болезнь Крона является сложной генетической болезнью с участием факторов окружающей среды. Генетические исследования обнаружили несколько регионов генома с болезнью Крона, включая человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) на хромосоме 6, гены цитокинов на хромосоме 5 и ген CARD 15/NOD2 на хромосоме (16). Предполагается, что продуктом гена CARD 15 является молекула, предназначенная для опознавания бактериальных пептидогликанов. Мутации гена CARD 15/NOD2 при болезни Крона вероятно приводят к потери функции этого белка. Подобные мутации связаны с высоким относительным риском болезни Крона у людей и болезнью Johnne у крупного рогатого скота (35).

В генетической восприимчивости к саркоидозу вероятно участвуют несколько генов; единственный ген, ответственный за развитие болезни обнраужен не был. Главный комплекс тканевой совместимости (MHC) на хромосоме 6 привлекает наибольшее внимание. Гены, которые кодируют HLA, играют важную роль в определении риска и клинического курса саркоидоза; DQB1*0602 наследовался пациентами с саркоидозом чаще, чем ожидалось и был связан с прогрессом болезни, принимая во внимание, что HLA DQB*1201 был найден у пациентов с саркоидозом в половину реже, чем ожидалось. HLA DR -11, -12, -14, -15 и -17 связаны с восприимчивостью к болезни и HLA DR-1, DR -4 и HLA DQ*0202 имеют защитный эффект. Комплекс генов TNF, расположенный недалеко от локуса MHC класса II на хромосоме 6, вместе с аллелями MHC класса I, играют важную часть в определении серьезности болезни. Полиморфизм промотора гена TNF- alpha - 308 связан с синдромом Лёфгрена, формой саркоидоза с хорошим прогнозом (36).

Концепция острого и хронического саркоидоза

В 1960 г. Джеральд Джеймс (37) на втором международном конгрессе по саркоидозу, представил концепцию острого и хронического саркоидоза. Острое заболевание характеризуется внутригрудной лимфаденопатией и узловатой эритемой и более часто происходит у белых пациентов. Узловатая эритема редко замечена у Японских пациентов. Озноблённая волчанка является хронической, прогрессирующей болезнью с повреждениями кости и фиброзом. Диагноз саркоидоз устанавливается, когда клиническая или радиологическая картина сопровождается демонстрацией неказеозных гранулем при биопсии с исключением туберкулеза и других инфекций. Чтобы исключить другие причины гранулематозного воспаления, почти всегда необходима биопсия (38,39).

Клинические проявления, паттерн поражения органов, курс и ответ на лечение зависят от генетических особенностей хозяина. Для лечения саркоидоза используются различные лекарственные средства, но ни одно из них не излечивает болезнь (44). В запущенных случаях успешно проводится трансплантация органов (легкие, сердце и печень). Однако, болезнь иногда поражает недавно пересаженный орган (45-48).

Несмотря на то, что мы упорно продолжаем изучать саркоидоз, он упрямо отказывается обнаруживать свою причину (49). Еще один житель Бостона, Роберт Фрост (Robert Frost) когда-то проницательно заметил:

We dance around in a ring and suppose, but the secret sits in the middle and knows.