Chest 1992;101;1454-1456

Положительный тест Квейма у пациентов с сосуществованием саркоидоза и ВИЧ

D N Amin, K Sperber, L K Brown, E D Chusid and A S Teirstein
From the Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, and the Division of Clinical Immunology, Mount Sinai Medical Center, New York.

Реферат

Мы представляем два случая саркоидоза, осложных ВИЧ инфекцией. Каждый из случаев имел различный уровень активности саркоидоза и сосуществовал с ВИЧ-ассоциированной оппуртунистической инфекцией или с ВИЧ-положительным состоянием. Проявления саркоидоза не были очевидными у пациента с ВИЧ-ассоциированной оппуртунистической инфекцией, но саркоидоз был активным у пациента с бессимптомной ВИЧ инфекцией. Оба пациента имели гранулематозную реакцию на антиген Квейма, причем один пациент имел такую реакцию после развития ВИЧ-ассоциированной оппуртунистической инфекции. Эти результаты говорят, что механизмы, не связанные с T-клетками могут участвовать в формировании гранулем при саркоидозе.

Введение

Мы представляем двух пациентов, у которых саркоидоз с положительной реакцией Квеймом сосуществовал с ВИЧ инфекцией. У одного из пациентов развилась ВИЧ-ассоциированная оппуртунистическая инфекция (пневмоцистная пневмония), в то время как другой пациен был бессимптомным. Хотя ранее предполагалось, что эти две болезни взаимно исключают друг друга (1), позднее было сообщено о четырех случаях ВИЧ инфекции в сочетании с саркоидозом (2-5). Обе болезни относительно часто происходят в одной возрастной группе и, гипотетически, сосуществование этих двух болезней не может быть необычным. Необычной является способность формировать гранулемы в ответ на антиген Квейма, несмотря на инфицирование ВИЧ. Ранее сообщалось о формировании гранулем в ответ на некоторые оппортунистические инфекции, ассоциированные с ВИЧ (6,7). Недавно были получены экспериментальные свидетельства, что в гранулематозные процессы могут быть вовлечены механизмы, не связанные с T-клетками (8-11).

Случай 1

37-летняя белая женщина, имевшая половой контакт с бисексуальным мужчиной, в июле 1987 г. поступила в клинику с прогрессирующей усталостью, сухим кашлем, одышкой и температурой до 38.9°C в течение 4 месяцев. За 3 недели до госпитализации развилась серьезная мышечная слабость нижних конечностей и артралгия. В левом легком выслушивались хрипы. Селезенка была увеличена. Рентгенограмма грудной клетки показала небольшие затенения в обоих легких. Сердце, плевра и средостение не имели патологии. Общий анализ крови показал небольшую лимфопению. Биохимический анализ крови был в пределах нормы. Уровень АПФ был увеличен, 119.0 U/L (норма <50.0). Сцинтиграфия с галлием 67 показала диффузное поглощение в правом легком и в средней доле левого легкого. Спирометрия была нормальной.

Была выполнена фибробронхоскопия с трансбронхиальной биопсией. Цитологические и культуральные исследования на кислотоупорные организмы и вирусы были отрицательны. Патологическая экспертиза показала множественные периваскулярные и интерстициальные плохо сформированные неказеозные гранулемы и интерстициальные лимфоцитаные инфильтраты. Результаты электромиографии были совместимы с миозитом.

Был предпололжен диагноз саркоидоз с поражением легокого и мышц и было начато лечение преднизоном 40 мг per os ежедневно со значительным улучшением симптоматики. Приблизительно через 2 месяца дозировка преднизона была снижена до 30 мг в день, при этом развилась ежедневная лихорадка с температурой до 40.0 °C. Дозировка преднизона была увеличена до 40 мг в день и затем через месяц до 80 мг в день без улучшения состояния. Затем развился кашель и серьезная одышка в состоянии покоя. Пациент был направлен в Mount Sinai Medical Center в ноябре 1987 г. через 4 месяца после развития начальных симптомов.

Физикальная экспертиза показала умеренный респираторный дистресс-синдром и кандидозный стоматит. Лихорадки не было. Рентгенограмма грудной клетки показала двусторонние интерстициальные инфильтраты. Фибробронхоскопия с трансбронхиальной биопсией показала наличие Pneumocystis carinii. Гранулем обнаружено не было. Окрашивание и культуральные исследования не показали присутствия кистолоупорных оганизмов. Тем на ВИЧ был положительным. ВИЧ был подтвержден при вестерн-блоттинге.

Было начато лечение пентамидином внутривенно и гидрокортизоном. Через месяца после прекращения терапии гидрокортизоном был выполнен тест Квейма. Биопсия, проведенная через 4 недели показала множественные эпителиоидные гранулемы, характерные для саркоидоза.

Дальнейший курс болезни характеризовался хронической диареей и упадком сил. Через 15 месяцами после развития начальных проявлений, появились неврологические симптомы. КТ показала массу в таламусе с левой стороны. Лечение предполагаемого токсоплазмоза (пириметамин, сульфадиазин и дексаметазон) было безрезультатным. Пациент умер через месяц без повторения легочных симптомов. Разрешение на аутопсию получено не было.

Случай 2

В мае 1989 г. 36-летняя женщина поступила в отделение неотложной хирургии с незудящими, приподнятыми над поверхностью кожи красными узелками на голенях, которые развились в течение 3 недель. В анамнезе были микроцитарная, гипохромная анемия предположительно связанная с маточным кровотечением и одышка, леченная бета-адренергическими средствами. Высыпания на передней поверхности голеней состояли из многочисленных гипопигментированных круглых макул, некоторые из которых имели эритематозные центры с гипопигментированным ореолом на периферии. При пальпации повреждения были твердыми и безболезненными. Перфорационная биопсия повреждения показала множественные правильно построенные неказеозные гранулемы, совместимые с саркоидозом. Впоследствии у пациента развилась одышка.

Физикальная экспертиза показала кровяное давление 160/105 mm и большие, твердые, безболезненные подмышечные и паховые лимфатические узлы. Повреждения кожи начали спонтанно разрешаться. Был выполнен тест Квейма на левом предплечье. Через четыре недели биопсия показала множественные правильно построенные неказеозные гранулемы, характерные для саркоидоза. Рентгенограмма грудной клетки показала нормальные легочные поля и правостороннюю паратрахеальную лимфаденопатию.

Легочная функция и DLco были нормальными. Общий анализ кровми: гемоглобин 9.9 g/dl; гематокpит 30.9 %; средний объем клетки (MCV) 68.3 dl; лейкоциты 6,500/mI. Уровень щелочной фосфатазы был немного увеличен, 168 UIL. Уровень АПФ не был увеличен. Пациент добровольно прошел тест на ВИЧ, который оказался положительным. Диагноз был подтвержден при вестерн-блоттинге. Исследования показали индекс лимфоцитов 2,150/mm³, T-клетки 1,530/mm³, CD4+ 900/mm³ и CD8+ 710/ mm³. В настоящее время пациент бессимптомен и получает азидотимидин.

Обсуждение

У этих двух пациентов наблюдалось сосуществование саркоидоза и ВИЧ различной серьезности. Оба пациента имели специфические гистологические свидетельства саркоидоза. У первого пациента гранулемы были обнаружены при трансбронхиальной биопсии, причем положительный тест Квейма наблюдался после лечения пневмоцистной пневмонии. Второй пациент имел саркоидоз стадии I, диагностированный при биопсии кожи, подтвержденный положительным тестом Квейма, сосуществовал с бессимптомной ВИЧ инфекцией. У первого пациента саркоидоз стал клинически бессимптомным после развития пневмоцистной пневмонии. У второго пациента наблюдались нормальные уровни циркулирующих T-клеток и саркоидоз был активным. Течение болезни у второго пациента совместимо с сообщением Wurm (3), где активность саркоидоза сохранилась несмотря на параллельную ВИЧ инфекцию и саркоидоз успешно лечили кортикостероидами.

Несмотря на серьезное нарушение численности T-клеток у первого пациента и ВИЧ-положительный статус второго пациента, у них наблюдалось формирование гранулем в ответ на антиген Квейма. Иммунологические результаты исследования этих двух пациентов показали значительно различающиеся уровни циркулирующих CD4+ клеток. Пациент 1, с инфекцией Pneumocystis carinii имел 200 CD4+ T-клеток/mm³ в то время как пациент 2 имел 900/mm³ (норма 500-1,500/mm³). Положительный тест Квейма у этих двух пациентов подразумевает, что механизм формирования гранулемы при саркоидозе не связан исключительно с клетками Т-хелпер или для реакции Квейма необходимо значительно меньшее количество функциональных CD4+ клеток, чем предполагалось ранее.

Кожная реактивность на введение саркоидной ткани впервые была описана Williams и Nickerson (12). В 1935 г. Квейм (13) предложил использовать гистопатологическую экспертизу кожного повреждения, чтобы подтвердить саркоидную природу реакции. Зильцбах (14) и его коллеги (15) усовершенствовали метод создания реактива Квейма и сделали этот тест клинически полезным инструментом. Хотя Cohn с коллегами (16) локализовали реактив Квейма в мембранно-связанном виде при анализе ткани саркоидных лимфатических узлов, действующее начало (подобное этиологическому агенту саркоидоза) никогда не было идентифицировано. Было показано, что тест Квейма имеет высокую специфичность (17), хотя его чувствительность меняется в зависимости от хронизации болезни (и, возможно, активности). Недавно мы сообщили, что тест Квейма давал ложноположительные результаты в 0.35 % случаев в исследовании 1, 133 пациентов в период 1981-1987 г. (17).

Поскольку предполагалось, что реакция Квейма имеет одинаковый патогенез с формированием саркоидных гранулем, некоторые исследователи детализировали хронологию иммунологических событий при развитии кожной реакции на реактив Квейма. Munro и Mitchell (15) обнаружили, что эти события заключаются в следующем: (1) происходит формирование депозитов PAS-положительного материала в дерме; (2) затем происходит взаимодействие местных макрофагов с этим материалом, сопровождаемое увеличением активности лизосомной гидролазы; (3) приблизительно через десять дней появляются атипичные мононуклеарные клетки и наблюдаются эндокапиллярные депозиты комплемента и иммуноглобулинов; (4) появляются активизированные макрофаги в сопровождении CD4+ клеток Т-хелпер; (5) макрофаги, гигантские клетки и атипичные мононуклеарные клетки трансформируются в эпителиоидные клетки (некоторые из этих клеток содержат материал введенного реактива Квейма).

Предполагается, что клетки Т-хелпер и произведенные ими лимфокины играют центральную роль в формировании гранулемы. Действительно, адекватная функция клеток T-хелпер является важной предпосылкой для формирования гранулемы любого типа. Гранулемы часто не формируются у пациентов со СПИД с оппортунистическими инфекциями, которые обычно производят гранулемы в других группах пациентов. Однако, сообщалось о развитии гранулем при некоторых оппортунистических инфекциях у пациентов со СПИД, включая пневмоцистную пневмонию (6) и некоторыми микобактериальными и грибковыми инфекциями (7), даже при том, что пациенты имели значительный дефицит T-клеток. Эта способность формировать гранулемы несмотря на низкое число T-клеток и нарушение их функции подразумевает, что в формирование гранулем могут участвовать механизмы, не связанные с T-клетками.

Имеются экспериментальное данные, что формирование гранулем может быть индуцировано в легких лабораторных животных в отсутствии Т-клеток (8-10). В этих экспериментах моноциты и монокины, включающие IL-1 и TNF-alpha были способны стимулировать формирование гранулемы в отсутствие Т-клеток. В другом исследовании (11), было показано, что кальцитриол, произведенный саркоидными макрофаговами, способен стимулировать пролиферацию и дифференцирование моноцитов в эпителиоидные клетки, которые в свою очередь формируют гранулемы. Потенциальная роль IL-1, TNF-alpha и кальцитриола в формировании гранулемы в ответ на антиген Квейма у наших пациентов неясна, но совместима с другими сообщениями, которые описывают формирование гранулемы в отсутствие T-клеток (8-11).