Southern Medical Journal Vol 72, No. 6 June 1979
Хроническая гранулоцитарная лейкемия: продолжительная ремиссия у пациента с семейным саркоидозом
David S. Cheng, MD, FRCP, Mitsuo Kitahara, MD, and Kathy H. Logan, MD, ASCP.
From the Department of Medicine, University of Utah College of Medicine, Salt Lake City.
Реферат
Мы описываем пациента с хронической гранулоцитарной лейкемией и семейным саркоидозом, у которого продолжительная ремиссия (6 лет) произошла после единственного курса терапии бусульфаном. При этом патология костного мозга (хромосома Филадельфия) продолжала персистировать и активность щелочной фосфатазы лейкоцитов оставалась низкой. Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов у 9 белых пациентов с саркоидозом также была низкой. Анализ костного мозга у 2 пациентов с активным саркоидозом не показал наличия хромосомы Филадельфия, но у одного из них и у нашего пациента с хронической гранулоцитарной лейкемией была обнаружена перицентрическая инверсия хромосомы 9.
Введение
Хроническая гранулоцитарная лейкемия - миелопролиферативная болезнь, характеризованная присутствием аномальной хромосомы, так называемой хромосомы Филадельфия, низкой активностью щелочной фосфатазы лейкоцитов и увеличенным уровнем витамина B12 в сыворотке. Среднее время выживания пациентов с хронической гранулоцитарной лейкемией составляет приблизительно 42 месяца (1). В настоящее время, наиболее эффективным химеотерапевтическим средством для лечения хронической гранулоцитарной лейкемии является алкилирующий агент бусульфан.
Продолжительность ремиссии после прекращения терапии высоко вариабельна, но в среднем составляет более 6 месяцев, когда индекс лейкоцитов уменьшается до менее 10.0 x 109 (1). Более длительная ремиссия наблюдается у пациентов, у которых вследствие терапии значительно снизился уровень нейтрофилов или развилась нейтропения (2, 3). Если при терапии ремиссия не достигнута, активность щелочной фосфатазы лейкоцитов при хронической гранулоцитарной лейкемии обычно остается низкой. С уменьшенной активностью щелочной фосфатазы лейкоцитов связано несколько других состояний, включая пароксизмальную ночную гемоглобинурию и саркоидоз (4).
Мы сообщаем о пациенте с хронической гранулоцитарной лейкемией и семейным саркоидозом, у которого ремиссия продолжительностью 6 лет произошла после единственного курса терапии бусульфаном.
История болезни
В апреле 1972 г. у 49-летней белой женщины развилась боль в правом плече, которая усиливалсь при движении руки. Боль прогрессировала и постепенно распространилась на локти, запястья, колени, голеностопные суставы и левое бедро. Также развилась лихорадка. Признаков артрита в пораженных суставах не наблюдалось. Через 3 недели боль была ограничена обоими голеностопными суставами и обеими большеберцовыми костями. Эти области были болезненными при пальпации. Вскоре после этого пациент сообщил о развитии непульсирующей головной боли в теменной области.
Лабораторные исследования показали индекс лейкоцитов 15.0 x 109 / л с нормальным титром антистрептолизина. Повторное измерение показало индекс лейкоцитов 25.0 x 109 / л с присутствием незрелых предшественников миелоидых клеток. В мае 1972 г. пациент был направлен в University of Utah Medical Center для дальнейшей оценки. Пациент не сообщил об истории воздействия радиации или к токсических веществ. В семейной истории гематологических болезней не было. Однако, два ее родных брата имели гистологически верифицированный саркоидоз.
Физикальная экспертиза показала два больших экхимозных повреждения на конечностях, боль в области грудины и болезненность обоих икр. Подкожных узелков, периферической лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, повреждения суставов или утолщения синовиальной оболочки не наблюдалось. Индекс лейкоцитов 29.3 x 109 / л, дифференциальные индексы: промиелоциты 1% , миелоциты 6%, метамиелоциты 14 %, нейтрофилы 51%, эозинофилы 4%, базофилы 13%, лимфоциты 9 % и моноциты 2 %. Микроскопическое исследование мазка крови показало патологическую морфологию эритроцитов с анизоцитозом, пойкилоцитозом, полихроматофилией и базофильной зернистостью. Объем эритроцитарной массы (VPRC) 0.38 /L, индекс ретикулоцитов 3.6 %, индекс тромбоцитов 510 x 109 / л. Аспирационная биопсия костного мозга показала увеличенное число мегакариоцитов. Дифференциальный индекс клеток костного мозга: миелобласты 0.6 %, промиелоциты 9.4 %, миелоциты 23.8 %, метамиелоциты 11.2 %, палочкоядерные нейтрофилы 20.2 %, сегментоядерные нейтрофилы 16.2 %, ядросодержащие эритроциты 14 %, лимфоциты 4 %. Отношение миелоид / эритроид (M/E) 5.8:1. Анализ костного мозга показал присутствие хромосомы Филадельфия (Ph1) с транслокацией 9q+; 22q- у 100 % клеток в метафазе.
Биопсия костного мозга показала большое количество клеток в образце с преобладанием предшественников миелоидых клеток без признаков фиброза или гранулем. Остальные исследования были в пределах нормы кроме увеличенного уровня лактатдегидрогеназы 414 U/L. Щелочная фосфатаза лейкоцитов 2,0 (норма для женщин 25-139). Ревматоидный фактор и тест на волчанку были отрицательны. Кожные пробы с антигеном свинки, кандидином и туберкулином были отрицательны. Рентгенограмма грудной клетки показала правостороннюю внутригрудную лимфаденопатию. Рентгенограмма костей не показала патологии.
Был установлен диагноз хронической гранулоцитарной лейкемии, возможно в сочетании с саркоидозом. Было начато лечение бусульфаном, 4 милиграмма в день в течение четырех недель. Индекс лейкоцитов уменьшился с 29.3 x 109 / л до 3.8 x 109 / л. Самый низкий индекс лейкоцитов при терапии был 2.85 x 109 / л, нейтрофилы 79 %, индекс тромбоцитов 105 x 109 / л. Артралгия, усталость, экхимозные повреждения и болезненность суставов и костей полностью разрешились.
В сентябре 1972 г., через 4 месяца после диагностирования хронической гранулоцитарной лейкемии, развился кашель, боль в груди, лихорадка, полиартралгия и анорексия. Физикальная экспертиза была без особенностей. Индекс лейкоцитов 6.4 x 109 / л с нормальным дифференциальным индексом клеток; объем эритроцитарной массы 0.39 /L, индекс тромбоцитов 300 x 109 / л. Рентгенограмма грудной клетки показала усиление правосторонней внутригрудной лимфаденопатии. Кроме того, были отмечены ретикулонодулярные инфильтраты в правом легком. Культуральные исследования мокроты были отрицательны. Биопсия шейного лимфатического узла показала многочисленные неказеозные гранулемы совместимые с саркоидозом. Окрашивание не показало присутствия микобактерий и грибов. Чрескожная биопсия печени не показала наличия гранулем. Так как исследований функции легких не показали ухудшения, лечение саркоидоза не проводилась. Всех симптомы спонтанно разрешились в течение 2 недель. Рентгенограмма грудной клетки нормализовалась через 18 месяцев.
С октября 1972 г. пациент остается бессимптомным. Гематологические параметры в течение последних 6 лет остаются нормальными. При последнем обследовании в марте 1978 г. индекс лейкоцитов был 4.9 x 109 / л, нейтрофилы 64 %, лимфоциты 21 %, моноциты 10 %, эозинофилы 3 %, базофилы 2 %. Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов 3. Витамин B12 в сыворотке 605 pg/ml (норма 200-900). Дифференциальный индекс клеток костного мозга: миелобласты 0.6 %, промиелоциты 2.6 %, миелоциты 10.6 %, метамиелоциты 19.8 %, палочкоядерные нейтрофилы 32.2 %, сегментоядерные нейтрофилы 8.2 %, ядросодержащие эритроциты 22.6 %, лимфоциты 3.4 %. Отношение M:E 3.3:1. Анализ костного мозга вновь показал присутствие хромосомы Филадельфия у 100 % клеток в метафазе. Рентгенограмма грудной клетки была нормальной.
Комментарий
Пациент имел типичное начало хронической гранулоцитарной лейкемии с болезненностью костей, лейкоцитозом с преобладанием незрелых миелоидых клеток, низкой активностью щелочной фосфатазы лейкоцитов и присутствием хромосомы Ph1 при анализе костного мозга. После лечения бусульфаном в течение 4 недель все симптомы разрешились. Измерение гематологических параметров показало полную ремиссию. Пациент остается в ремиссии почти 6 лет. По нашим данным, это самая большая продолжительность ремиссии хронической гранулоцитарной лейкемии после одного курса химиотерапии бусульфаном, описанная в литературе.
Djaldetti с коллегами (7) сообщили о ремиссии в течение 6.5 лет после лечения бусульфаном в течение 3.5 месяцев у 34-летней белой женщины. Хромосомный анализ костного мозга не проводился и начальная активность щелочной фосфатазы лейкоцитов не измерялась. Неясно, имел ли этот пациент хроническую гранулоцитарную лейкемию или лейкемоидную реакцию. Finney и с коллегами (2) сообщили о 55-летней женщине с Ph1+ хронической гранулоцитарной лейкемией, у которой после двух курсов бусульфана развилась серьезная панцитопения. Из-за развития осложнений, вторичных к серьезной тромбоцитопении, потребовалось переливание крови. Пациент был в ремисиии 10 лет. Canellos и Whang-Peng (8) описали 43-летнего белого мужчину с Ph1+ прелейкемическим состоянием. Хромосома Филадельфия присутствовала у 22 % клеток костного мозга в метафазе. Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов была нормльной и пациент имел спонтанную ремиссию в течение 6 лет. Цитогенетические исследования после развития клинически явной лейкемии показали, что почти все почти все клетки имели Ph1 хромосому, даже когда после химиотерапии наблюдалсь гематологическая ремисиия. Несколько других сообщений (9-11) подчеркнули, что более интенсивная химиотерапия может эффективнее уничтожать патологические клоны клеток, что приводит к более длительной ремиссии.
Связь между саркоидозом и хронической гранулоцитарной лейкемией у этого пациента остается неясной. О лейкемоидной реакции, связанной с саркоидозом ранее не сообщалось, но она часто связана с увеличенной активностью щелочной фосфатазы лейкоцитов (12). Два родных брата пациента и дочь также имели саркоидоз. Только у дочери и племянницы пациента с саркоидозом активность щелочной фосфатаза лейкоцитов была низкой. Другие члены семьи, не имевшие хронической гранулоцитарной лейкемии или саркоидоза имели нормальную активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, указывая, что вероятно она не связана с генетическими факторами. Cline (1) считает, что саркоидоз может быть связан с уменьшенной активностью щелочной фосфатазы лейкоцитов. Об уменьшении активности щелочной фосфатазы лейкоцитов также сообщалось при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), инфекционном мононуклеозе, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, пернициозной анемии, апластической анемии, миелофиброзе, гранулоцитопении, злокачественных новообразованиях и у пациентов с первичным дефицитом щелочной фосфатазы лейкоцитов (4,13,14).
Мы измерили активность щелочной фосфатазы лейкоцитов у 9 белых пациентов с активным и бездействующим саркоидозом, 6 из которых были женщинами и 3 мужчинами. Средняя активность щелочной фосфатазы лейкоцитов была 8.2, диапазон от 0 до 15 (норма 25-139 для женщин; 22-129 для мужчин). Активность щелочной фосфатазы лейкоцитов часто нормальна у пациентов с хронической гранулоцитарной лейкемией в ремисии (15). Наш пациент несмотря на гематологическую ремиссию хронической гранулоцитарной лейкемии имел низкую активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, однако является ли низкая активность щелочной фосфатазы лейкоцитов вторичной к хронической гранулоцитарной лейкемии или к саркоидозу, остается неясным.
Считается, что присутствие Ph1 хромосомы и низкая активность щелочной фосфатазы лейкоцитов - независимые переменные и не связаны с генетическим факторами (15). Чтобы подтвердить истинность этого утверждения, мы провели хромосомный анализ костного мозга двух пациентов с активным саркоидозом. Ни один из них не имел Ph1 хромосому, но оба имели ненормальности хромосомы 9. Один имел частичную перицентрическую инверсию участка конститутивного гетерохроматина хромосомы 9. Другой имел расширение участка гетерохроматина хромосомы 9. Наш пациент с хронической гранулоцитарной лейкемией и саркоидозом имел полную перицентрическую инверсию гетерохроматического региона хромосомы 9. По даннымм Lubs с коллегами (16), этот вариант полиморфизма (частичная и полная инверсия) наблюдался у 21 из 3,084 (0.68 %) пациентов детского возраста. До настоящего времени этот вариант не связывался с какой-либо болезнью и считается, что он не имеет клинического значения. Высокая частота этого полиморфизма у пациентов с саркоидозом должна быть подтверждена в дальнейших исследованиях.