Медиастиноскопия у пациентов с предполагаемой стадией I саркоидоза

Медиастиноскопия у пациентов с предполагаемой стадией I саркоидоза. Анализ риск / выгода и стоимость / выгода

Jerome M. Reich, MD, FCCP; Matthew C. Brouns, MD; Elizabeth A. O'Connor, PhD; and Miles J. Edwards, MD, FCCP Americans.

Цель исследования: определить, является ли бессимптомная двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия (ABHL) у пациентов с нормальными результатами физикальной экспертизы с предполагаемым диагнозом стадии I саркоидоза (S1S) (ABHLps), наиболее частым следствием саркоидоза, и должна ли проводиться медиастиноскопия, чтобы не пропустить альтернативный диагноз (AD), требующий лечения. Дизайн: мы рассмотрели медицинскую литературу на английским языке, чтобы оценить соотношение пациентов с туберкулезом (TB), болезнью Ходжкина (HD) и не Ходжкинской лимфомой (NHL), которые характеризуются ABHL, и число медиастиноскопий, необходимых для идентификации каждого AD. Были вычислены следующие отношения: частота S1S / частота каждого AD. Риск медиастиноскопии и выгоды от более раннего установления AD были получены из литературы. Оценка стоимости была произведена согласно существующим расценкам. Мы провели опрос практикующих пульмонологов, чтобы установить их диагностические предпочтения. Результаты: по нашей оценке, если бы у 33,000 пациентов с ABHL была бы проведена медиастиноскопия, у 32,982 (99.95 %) был бы обнаружен S1S или, очень редко, другая болезнь, не требующая проведения этой процедуры; 407 пациентам требовалась госпитализация по поводу осложнений, стоимостью более $ 1 миллиона; и у 204 были бы обнаружены следующие заболевания; 8 - TB, 9 - HD и 1 - NHL, на идентификацию этих болезней было бы потрачено от $ 100 до $ 200 миллионов. Выгода для пациентов у которых был диагностирован AD, будет минимальной и, вероятно, компенстируется осложнениями при проведении медиастиноскопии. 70 % пульмонологов, ответивших на анкетный опрос, предпочитают наблюдение трансбронхиальной биопсии легкого или медиастиноскопии у пациентов с ABHL. Заключение: политика длительного наблюдения пациентов с ABHL предпочтительнее диагностической медиастиноскопии с обоих точек зрения: стоимость / выгода и риск / выгода.

''Абсолютная уверенность в диагнозе недостижима, независимо от количества информации, которую мы соберем, сколько наблюдений мы сделаем или сколько тестов выполним. Наша задача состоит не в том, чтобы достигнуть диагностической уверенности, а скорее чтобы уменьшить уровень диагностической неуверенности, достаточной, чтобы принимать оптимальные терапевтические решения''.

Kassirer JP. Our stubborn quest for diagnostic certainty: a cause of excessive testing [editorial].
N Engl J Med 1989; 320:1489-91

Имееются разногласия относительно потребности в тканевом подтверждении диагноза у пациентов с предполагаемым диагнозом стадии 1 саркоидоза (S1S), когда двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия (BHL) сопровождается узловатой эритемой, увеитом, полиартралгией или когда симптомы отсутствуют.

Winterbauer с коллегами (2) рассмотрели истории болезни 100 пациентов с BHL. Саркоидоз был подтвержден у 29 бессимптомных пациентов, имевших нормальные результаты физикальной экспертизы и у 13 симптоматических пациентов с проявлениями, ограниченными увеитом или узловатой эритемой, побуждая авторов призвать воздерживаться от проведения биопсии в пользу длительного наблюдения таких пациентов. Подтверждая, что своевременное обнаружение альтернативного диагноза (AD), то есть, туберкулеза (TB) или лимфомы, могло быть выгодным, некоторые авторы поддерживают необходимость гистологического подтверждения с помощью медиастиноскопии или трансбронхиальной биопсии легкого, когда более доступная ткань не является диагностической (4-6).

Сторонники длительного наблюдения (2,7- 9), поддерживают концепцию ненужности биопсии, поскольку исключения, если они существуют, являются настолько редкими, что альтернативный диагноз безопасно может быть сделан исключительно на основании клинических данных. Проблема может быть сформулирована количественно: действительно ли проведение медиастиноскопии выгодно и рентабельно в группе пациентов с BHL и с предполагаемым S1S (BHLps)?

Мы рассмотрели публикации, идентифицированные с помощью поисковой системы MEDLINE, чтобы оценить инцидентность каждого клинически уместного AD, то есть, TB, болезни Ходжкина (HD) и не Ходжкинской лимфомы (NHL), представленных как изолированная бессимптомная двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия (ABHL) в виде пропорции (ABHL х ежегодная частота). Эта пропорция была получена из мета-анализа литературы по каждому AD.

Риск и оценка выгоды: оценка риска медиастиноскопии и выгоды более ранней постановки диагноза AD были получены из обзора литературы.

Оценки стоимости: стоимость проведения медиастиноскопии и трансбронхиальной биопсии, включая стоимость обработки образцов, были взяты из прайс-листа Kaiser Permanente, Northwest Region и составляли от 50 до 80% стоимости в Utilization Management Department, Blue Cross, Blue Shield of Oregon.

Для ясности и простоты количественного анализа, мы приняли следующее допущения: (1) чувствительность и специфичность медиастиноскопии составляет 100 % для каждого диагноза; (2) все пациенты с ABHL, не имеющие TB, HD или NHL имеют S1S; (3) этническая принадлежность и симптомы саркоидоза не влияют на вероятность S1S; (4) все пациенты с S1S были бессимптомными или имели характерные симптомы S1S; (5) средняя продолжительность S1S и ABHL- AD были равны. Эти предположения обсуждены в тексте и приложении. В возможные AD мы не включили кокцидиоидомикоз, который являются эндемичным для юго-запада Соединенных Штатов и редко рассмативается в качестве дифференциального диагноза BHL в других регионах: болезнь как правило симптоматическая, случаи, требующие лечения, легко поддаются серологической проверке. Подобные соображения также относятся к гистоплазмозу. Пациенты с ВИЧ могут иметь средостенную аденопатию вследствие TB или опухоли. Тест на ВИЧ должен проводиться, когда он клинически показан. Пациенты с метастатической неоплазией редко имеют BHL; они почти всегда симптоматические; почти все ненормальности обнаруживаются при лабораторных экспертизах, результаты которых определяют направление дальнейшего исследования; курс болезни существенно не улучшается при ранней постановке диагноза; выгода приближается к нулю, отношения риск / выгода и стоимость / выгода - к бесконечности.

Мы провели опрос 65 практикующих пульмонологов, членов Oregon Thoracic Society в Орегоне и юго-восточном Вашингтоне, чтобы установить их предпочтения: наблюдение, медиастиноскопия, трансбронхиальная биопсия легкого или другие методы у пациентов с BHLPS.

Литература может недооценивать осложнения и смертность при медиастиноскопии, которые в высокой степени зависит от опыта и навыков оператора, поэтому учреждения с большим опытом, более вероятно сообщают об этих осложнениях (эти соображения также применимы к трансбронхиальной биопсии). На основании мета-анализа 16,895 процедур (30-35) мы получили следующие данные: частота осложнений располагалась от 1.4 до 2.3 % (в среднем 2 %); частота серьезных осложнений / смертельных случаев располагалась от 0 до 1 % (в среднем 0.5 %, без смертельных случаев); частота легких осложнений располагалась от 1 до 2 % (в среднем 1.8 %).

Стоимость медиастиноскопии составляет $ 3,066 (Kaiser Permanente) и $ 6,398 (Blue Cross Blue Shield); для 33,000 процедур это составляет от $ 101 до $ 211 миллионов.

Саркоидоз: пациенты получают подтверждение, что рентгенографическая ненормальность не относится к опухоли.

Туберкулез: первичный TB наиболее часто самоограниченная болезнь. Прогрессирующая легочная болезнь или вовлечение цервикальных лимфатических узлов разовьется у менее 5 % пациентов; милиарная болезнь и менингит - менее частое осложнение у взрослых, чем у детей. TB, ограниченный средостением относительно неконтагиозен, поскольку большинство пациентов имеют отрицательный анализ мокроты. Ранняя постановка диагноза ведет к своевременному началу лечения, предупреждая прогресс болезнии.

Болезнь Ходжкина: приблизительно 90 % индивидуумов со стадией IIA HD излечиваются с помощью лучевой терапии и/или химиотерапии (36), влияние задержки постановки диагноза на излечимость не известно. Выживаемость в стадии IIB - 85 %, в то время как в стадии IV - от 65 до 75 % (37). Если все случаи болезни Ходжкина в стадии IIA будут прогрессировать к стадии IV при наблюдении, выживаемость уменьшилась бы с 90 до 65 % и будет иметься одна дополнительная смерть для каждых четырех случаев.

Не Ходжкинская лимфома: задержка постановки диагноза не влияет на выживаемость у пациентов с NHL, которые вряд ли могут быть вылечены с помощью любой терапии. При агрессивной NHL, выживаемость у пациентов со стадией I и II болезни при благоприятных обстоятельствах составляет 84 %; в стадии III-IV, выживаемость падает до 43 % (27). Как правило, все случаи NHL в возрастной группе 20-40-лет являются агрессивными, если все случаи будут прогрессировать, будет иметься одна дополнительная смерть на каждые 2.4 случая.

Объединение данных для всех типов лимфом показывает, что необходимо проведение 12,200 медиастиноскопий, стоимостью $ 37 миллиона, чтобы предотвратить одну дополнительную смерть вследствие HD или NHL.

43 из 65 (66 %) пульмонологов ответили на анкету. Из них, 30 (70 %) предпочитают наблюдение инвазивным процедурам; из предпочитающих инвазивные процедуры, 6 рекомендуют трансбронхиальную биопсию и 2 медиастиноскопию. Остальные 5 респондентов используют инвазивные процедуры или наблюдение в зависимости от конкретного случая. Таким образом, приблизительно треть респондентов используют инвазивные процедуры всегда или при некоторых обстоятельствах.

Всегда ли клинически уместные ADs исключаются у пациентов с ABHL и нормальными результатами физикальной экспертизы (исключая увеит и узловатую эритему) - риторический вопрос. Мы попытались разрешить противоречия между наблюденим и проведением биопсии, расссмотрев этот вопрос количественно при использовании некоторых ограничений. Наши результаты показали, что риск и стоимость медиастиноскопии значительно перевешивают выгоду, которая может быть получена при ранней постановке диагноза S1S или AD: вероятность AD у пациента с ABHL составляет только 0.05% - 1 шанс на 2,000; риск серьезного осложнения медиастиноскопии (0.5 %) является в 10 раз больше вероятности AD; выгоды для S1S нет и для AD выгода минимальна. Необходимо проведение 12,200 медиастиноскопий у пациентов с ABHL, чтобы предотвратить одну смерть от лимфомы при стоимости медиастиноскопий $ 37 миллионов.

Наше заключение применимо только в бессимптомных случаях, что свидетельствует об отсутствии генерализации процесса и при нормальных результатах физикальной экспертизы. Никаких категорических рекомендаций не может быть сделано, если индивидуумы с BHL не удовлетворяют этим критериям: чем больше различий от типичной картины S1S, тем больше усилий будет требоваться. Необходимо отметить, что в присутствии периферической лимфаденопатии, проблема, надо ли получать биопсийный материал из средостения, снимается и у пациентов с лимфомой, внелегочные результаты физикальной экспертизы имеются всегда (2).

Мы не смогли обнаружить истории болезни с AD, имеющим проявление в виде ABHL, полный перечень клинических и рентгенографических особенностей TB и лимфомы также не содержат таких примеров. Оценка пропорции ADs с проявлением в виде ABHL, была получена в каждом случае, используя самые высокие значения из диапазона доступных данных. Таким образом, наша оценка не является точной и смещена в пользу медиастиноскопии.

Fanburg (38) сообщил, что уровень АПФ был в 2 раза выше средних уровней у здоровых индивидуумов у 48 % пациентов с подтвержденным саркоидозом и у 10 % пациентов с TB или лимфомой (специфичность 90 %). Поэтому, положительный тест увеличивает вероятность саркоидоза с 0.03 до 99.98 %. В группе из 1,000 пациентов с ABHL, 480 пациентов имели истинноположительный результат теста (правильно был идентифицирован S1S), 519 - ложноотрицательный (ошибочно не был идентифицирован S1S) и 1 пациент - истинноотрицательный (был правильно не идентифицирован S1S). Проведение медиастиноскопии потребовалась бы в 519 случаях с ложноотрицательными результатами, чтобы идентифицировать один AD. Стоимость проведения медиастиноскопии составила бы от $1.5 до $ 3 миллионов.

Опытные специалисты обнаруживают неказеозные гранулемы у 66 % пациентов с S1S (39). Из-за большей чувствительности и специфичности, медиастиноскопия предпочтительнее, если необходимо исключить средостенный TB и лимфому, которые могут сопровождаться неказеозными гранулемами в легком. Хотя стоимость трансбронхиальной биопсии легкого (приблизительно $ 2,000) меньше чем стоимость медиастиноскопии, пациенты с недиагностической биопсией будут требовать повторной процедуры.

Чувствительность и специфичность медиастиноскопии

Для упрощения, мы сделали предположение о 100 % чувствительности и специфичности медиастиноскопии. Mikhail (40) сообщил о чувствительности медиастиноскопии 88 % у пациентов с BHL, у которых наиболее вероятным диагнозом был саркоидоз. Недостаточная специфичность проявляется у небольшого процента от пациентов с системными неказеозными гранулемами известной этиологии, когда имеется клиническая и рентгенографическая картина, не отличимая от саркоидоза. Scadding (9) сообщил об изоляции Mycobacterium tuberculosis у 18 из 230 (7.8 %) пациентов с типичным саркоидозом. Небольшой процент пациентов с злокачественными опухолями, наиболее обычно лимфомами (41- 44) и злокачественными миелопролиферативными болезнями (45), также имеют системный гранулематозный процесс. В группе из 243 пациентов с саркоидозом, 11 из которых имели злокачественные болезни, у 6 (2.5 %) пациентов системные гранулемы были ответом на опухоль (46). Таким образом, обнаружение неказеозных гранулем в лимфатических узлах при медиастиноскопии, даже в клинически и рентгенологически совместимых случаях, может рассматриваться как подтверждение, но не как неопровержимое свидетельство саркоидоза. При наблюдении, диагноз S1S самоочевиден: большинство случаев разрешается в пределах от нескольких месяцев до года, у остальных будет наблюдаться устойчивая BHL или разовьются характерные легочные тени.

Необходимо признать, что наблюдение также может иметь неблагоприятные последствия. Маловероятно, что у пациента с ABHL клинически уместный AD быстро станет очевидным. Быстрое гитологическое подтверждение дает дополнительные выгоды: кроме непосредственной гарантии, что важный AD не будет пропущен, устраняется риск судебного преследования вследствие несвоевременно поставленного диагноза и значительно сокращаются дальнейшие затраты.

Установившаяся практика проведения медиастиноскопии у пациентов с BHLPs не имеет существенной выгоды для пациента и имеет большую стоимость. Тщательное наблюдение является более предпочтительным.

Чтобы не обременять читателя постижением смысла сложных уравнений, мы сделали пять важных предположений:

(1) 100% чувствительность и специфичность медиастиноскопии для каждой болезни. Это чрезмерно оптимистическое предположение обсуждено в тексте.

(2) Все пациенты с ABHL без AD имеют S1S. Силикоз, бериллиоз или медленно развивающийся кокцидиоидомикоз или гистоплазмоз не могут быть исключены.

(3) Мы не стратифицировали наши вычисления согласно этнической принадлежности или особенностям симптомов саркоидоза. Принадлежность к афро-американцам и характерные симптомы увеличивают вероятность саркоидоза; отношение риск / выгода и стоимость / выгода будут ухудшаться.

(4) Все пациенты с S1S будут бессимптомны или иметь характерные симптомы саркоидоза. Небольшой процент пациентов с BHLS1S с симптомами или результатами физикальной экспертизы, суггестивными для других диагнозов, изменится в зависимости от того, как была идентифицирована исследуемая группа.

(5) Продолжительность ABHL-S1S и ABHL-AD будет влиять на их распространенность и, таким образом, есть вероятность, что они будут идентифицированы случайно. Разрешение происходит у 80-90 % пациентов с S1S в пределах 2 лет; если предположить, что разрешение - линейная функция времени, средняя продолжительность была бы приблизительно 12 месяцев (то есть, заболеваемость и распространенность совпадают). Так как о случаях ABHL-AD никогда не сообщалось (по нашим данным), оценку их продолжительности сделать невозможно.

Наша оценка ABHL-AD и предположения 1 и 3 смещены в пользу медиастиноскопии; предположения 2, 4 и 5, вряд ли будут иметь заметное влияние.