Thorax 1999; 54:742-746
Клинический подход к использованию метотрексата для лечения саркоидоза
Robert P Baughman, Elyse E Lower
Department of Internal Medicine, University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio 45267-0564, USA
Лечение пациентов с саркоидозом было предметом многих публикаций в этом (1) и других журналах (2-5). Большое количество публикаций, частично, связано с трудностями в определении, кого и как необходимо лечить при этой болезни. Наиболее обычно используемым для лечения саркоидоза фармацевтическим классом препаратов являются кортикостероиды, как местные, так и системные (6). Использование системных стероидов для лечения саркоидоза было предметом исследования British Thoracic Society (1), в котором был сделан вывод, что некоторые пациенты не требуют никакого лечения а некоторые нуждаются в немедленном начале лечения из-за серьезности болезни. Между этими двумя группами находится ряд пациентов с персистирующей болезнью, которые имеют выгоду от лечения кортикостероидами. Один из выводов, сделанных в этом исследовании было то, что некоторые пациенты нуждаются в лечении в течение продолжительных периодов времени.
Термин ''хронический саркоидоз'' был использован Dr. Geraint James, чтобы описать пациентов с болезнью в течение более двух лет (7). Он отметил, что некоторые особенности саркоидоза, такие как озноблённая волчанка и нейросаркоидоз, связаны с низкой частотой ремиссии, в то время как другие особенности, такие как узловатая эритема связана с высокой частотой спонтанного разрешения в течение двух лет. Нескоторые проявления связаны с хронической болезнью: костные кисты, легочное сердце, легочный фиброз (8) и нефролитиаз (9). На основании типа и продолжительности симптомов, болезнь можно классифицировать как острую или хроническую (10). Третью группу составляют пациенты, резистентные к кортикостероидной терапии. Эта группа включает некоторых пациентов с нейросаркоидозом, пациентов, у которых развивается недостаточность различных органов и тех, которые умирают несмотря на кортикостероидную терапию (12). Лечение часто зависит от проявлений болезни у конкретного пациента. У пациента с передним увеитом могут быть использованы только местные стероиды, но пациент с нейросаркоидозом может нуждаться в высоких дозах системных кортикостероидов в течение продолжительного времени (13). Пациенты с хроническим саркоидозом, у которых лечение проводится в течение нескольких лет, заинтересованы в использовании альтернативных средств. К счастью, некоторые препараты позволяют снизить дозировку стероидов при лечении саркоидоза (10 14 15). Мы обсудим использование одного из них, метотрексата.
Первый отчет об использовании метотрексата для лечения хронического саркоидоза был опубликован более 30 лет назад (16). Хотя препарат иногда бывает эффективным, клиницисты обычно ограничивают лечение 6 месяцами из-за относительно высокой токсичности метотрексата, особенно подавления костного мозга и гепатотоксичности (17). Метотрексат широко использовался при ревматоидном артрите и опыт применения у взрослых и детей демонстрировал его относительную безопасность (18-21). У этих пациентов, токсичность метотрексата была предсказуемой и были сформулированы руководящие принципы его применения (22).
Мы заинтересовались использованием метотрексата для лечения саркоидоза более 10 лет назад. Пациенты, находившиеся на кортикостероидах много лет (диапазон 2-23 года, в среднем 5 лет), хотели попробовать альтернативное средство (23). Некоторые пациенты отказывались принимать преднизон, несмотря на прогресс болезни. Было очевидно, что у наших первых 15 пациентов, метотрексат по крайней мере в течение некоторого времени, был эффективным. У большинства пациентов, объективный ответ на лечение наблюдался через 6 месяцев, хотя субъективное улучшение было замечено раньше. Таким образом, рекомендация, что применение метотрексата должно быть прекращено через 6 месяцев, подразумевала, что пациенты, не имевшие ответа на терапию, не получали препарат в течение достаточного времени.
Из-за это, мы изучили противовоспалительные свойства метотрексата по сравнению с преднизоном у пациентов с саркоидозом (24). При саркоидозе исследователь имеет уникальную возможность исследовать воспалительные клетки в органе, на который воздействует болезнь. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) дает большое количество информации при интерстициальных болезнях легкого, особенно при саркоидозе (25). БАЛ пациентов с активным саркоидозом обычно содержит увеличенный процент Т-лимфоцитов, обычно CD4+ (26). Кроме того, альвеолярные макрофаги БАЛ пациентов с саркоидозом активизированы и производят различные цитокины, включая фактор некроза опухоли (TNF) (27, 28). У наших пациентов с активным саркоидозом, леченых преднизоном или метотрексатом, был измерен клинический и воспалительный ответ. Пациентов лечили по крайней мере 6 месяцев. Имелось значительное увеличение жизненной емкости в этот интервал времени для обоих препаратов. Увеличенное число лимфоцитов в БАЛ пациентов с активным саркоидозом, значительно уменьшилось при лечении обоими средствами и отношение CD4:CD8 стало ближе к норме. Спонтанное производство TNF альвеолярными макрофагами в БАЛ пациентов с активным саркоидозом также уменьшалось при лечении и преднизоном и метотрексатом (24). Это исследование не было ни слепым ни рандомизированным.
Несколько исследований изучали использование метотрексата у пациентов с рефрактерной болезнью. Многие из этих отчетов касались случаев хронической болезни. Наиболее обычные проявления включают болезнь кожи, особенно озноблённую волчанку. Ответ при болезни кожи кажется хорошим. Пациенты с болезнью легкого менее вероятно будут иметь хороший ответ; приблизительно у половины пациентов сообщается о некотором ответе. Одна группа сообщила об использовании метотрексата вместе с кортикостероидами и циклоспорином (29). Хотя имелся хороший клинический ответ, не ясно, каков вклад метотрексата. Метотрексат переносился лучше других препаратов.
В исследовании детского саркоидоза, метотрексат применялся согласно строгого протокола (30), кортикостероиды использовались в течение первой недели в 6 из 7 случаев. Лечение метотрексатом производилось в течение одного года. Метотрексат был связан со значительным клиническим улучшением по сравнению с плацебо. Недостаток этого исследования - использование клинической оценки, а не объективных измерений (31). Однако, большинство пациентов имеет мультисистемную болезнь и многие из симптомов, являются субъективными. Они включают усталость, миалгии и боль и являются ''истинными'' симптомами для пациента и показанием для лечения.
Мы имеем опыт лечения метотрексатом 50 пациентов по крайней мере в течение 2 лет (32). Не все пациенты ответили на метотрексат. У некоторых пациентов мы не наблюдали ответа, но имелась возможность снизить дозировку преднизона. Ответ на метотрексат в нашем исследовании наблюдался у 66 % пациентов. В следующемся отчете указывается, что из 209 пациентов леченых по крайней мере в течение 6 месяцев метотрексатом, 52 % имели ремиссию, 16 % были стабильны на метотрексате с или без низких доз преднизона (33). Были проанализированы пациенты с нейросаркоидозом, которых лечили различными препаратами. Метотрексат использовался у 28 пациентов и ответ был замечен у 61 % (13).
Длительное использование метотрексата для лечения злокачественных болезней, ревматоидного артрита и псориаза, дало понимание токсичности этого препарата. Имеются 4 главных категории токсичности: гематологическая, гастроинтестинальная, легочная и печеночная (18 34). Специфической токсичности для пациентов с саркоидозом не имеется, хотя частота гематологической и печеночной токсичности может быть выше из-за вовлечения печени и костного мозга.
Саркоидоз может воздействовать на костный мозг (35-37). Токсичность может быть результатом механического повреждения костного мозга гранулемами а также косвенного действия различных цитокинов. Исследования пациентов с саркоидозом показали одну или более гематологическую ненормальность в более половине случаев (35, 38). Лимфопения - наиболее обычная ненормальность. Значительная анемия замечена в 20 % случаев, лейкопения происходит в 10 % случаев. Уменьшение индекса нейтрофилов ниже 3000 клеток/cм3 может привести к проблемам при использовании метотрексата. Однако, регулярный контроль белых клеток крови обычно достаточен чтобы избежать этого осложнения.
Метотрексат может вызывать воспаление слизистой, тошноту и рвоту (18, 34). Это дозозависимые эффекты, хотя имеются достаточные вариации, так что токсичность иногда наблюдается даже при низких дозах. Фолат - полезное средство для уменьшения токсичности метотрексата, которое не уменьшает его потенциал. В одном исследовании пациентов с ревматоидным артритом, использование фолата значительно уменьшило токсичность метотрексата (39). Обычно мы не начинаем использовать фолат сразу, потому что более половины пациентов толерантны к метотрексату. Если у пациента развиваются любые гастроинтестинальные симптомы, мы разбиваем дозу пополам (половина в один день, половина в следующий) и добавляем фолат. Фолат может использоваться как единственное средство (1 милиграмм / день) или как часть мультивитаминнной поддержки. Многие поливитамины содержат относительно малое количество фолата, чтобы избежать пернициозной анемии. Пренатальные витамины содержат относительно большую дозу фолата, и мы их часто используем.
Аллергический пневмонит был связан с терапией метотрексатом (40-42), риск связан с суммарной дозой, и некоторые отчеты говорят, что у 5 % пациентов при продолжительной терапии может развиваться аллергический пневмонит. Так как саркоидоз воздействует на легкое у 90 % пациентов, может иметься опасение относительно легочной токсичности метотрексата. К счастью, легочная токсичность метотрексата - обычно дозозависимая, и наблюдается через несколько месяцев или несколько лет терапии. У пациентов с легочным саркоидозом обычно регулярно проводятся рентгенограммы и исследование функции легкого. Ухудшение легочных симптомов у пациента, леченого метотрексатом, указывает на легочную токсичность. Если никаких других причин, например инфекции, не найдено, необходимо рассмотреть возможность приостановки терапии и наблюдения за уменьшением симптомов. Среди более чем 200 пациентов, мы наблюдали только 3 пациентов с возможной легочной токсичностью метотрексата (32), все 3 случая имели кашель, который исчез после прекращения приема метотрексата и начала лечения кортикостероидами. У всех 3 пациентов кашель повторно развился после возобновления приема метотрексата. Ни в одном случае не наблюдалось ухудшение легочной функции или рентгенограммы. Мы предполагаем, что у пациентов развился аллергический пневмонит. Однако, о кашле и обструктивной болезни сообщалось как о характерном проявлении легочной токсичности метотрексата (43).
Главная опасность, связанная с продолжительным использованием метотрексата является гепатотоксичность (20, 44). Эта проблема была хорошо изучена и были выработаны руководящие принципы продолжительного использования метотрексата (22). Большинство экспертов рекомендует проводить переоценку пациента после приема каждого 1 грамма совокупно принятого метотрексата. Мы используем этот подход для наших пациентов. Обычно мы прекращаем прием метотрексата после каждого грамма совокупной дозы (приблизительно каждые два года). Если пациент остается стабильным, дальнейшее лечение не требуется. Если симптомы возвращаются, повторно определяется, отвечает ли пациент на метотрексат. Если пациент улучшается (обычно в пределах 2 месяцев) тогда выполняется биопсия печени, чтобы определить, может ли пациент оставаться на метотрексате. Если замечена токсичность метотрексата, его прием прекращается. Из 90 биоптатов печени, 9 имели признаки токсичности метотрексата и использование метотрексата было прекращено во всех случаях. Ни у одного пациента не развилось необратимое повреждение печени.
Учитывая беспокойство относительно гепатотоксичности метотрексата, вопрос - почему бы не выполнять тест функции печени? Мы измеряем функцию печени регулярно, но обнаружили, что повреждение печени не может быть предсказано на основании любого функционального теста (32). Мы проанализировали результаты тестов функции печени у 27 пациентов, подвергшихся биопсии печени после 2х или более лет лечения метотрексатом. Результаты биопсии у 9 пациентов с проявлениями гепатотоксичности метотрексата были сравнены с данными 9 пациентов с саркоидозом печени и данными 9 пациентов без саркоидоза. Мы обнаружили значительное перекрытие результатов между этими тремя группами. Таким образом, никакие ненормальности теста функции печени не позволили предсказать болезнь. Если у пациента развивается значительное ухудшение функции печени, должно быть оценено влияние метотрексата. Присутствие болезни печени из-за саркоидоза - не противопоказание для лечения метотрексатом. У наших пациентов с вовлечением печени, мы обнаружили, что метотрексат может улучшать функцию печени. Метотрексат также использовался для лечения идиопатического гранулематозного гепатита (45).
Метотрексат явно тератогенен и может производить спонтанный выкидыш на ранних сроках беременности. Пациенты (и мужчины и женщины) должны принять к сведению, что необходима контрацепция в течение 6 месяцев после прекращения приема метотрексата. Хотя имеется некоторое беспокойство, что метотрексат может вызывать злокачественную болезнь (46), изучение нескольких больших групп не смогло обнаружить увеличение частоты злокачественных болезней у пациентов леченых метотрексатом и наблюдаемых в течение 10 лет (47, 48). Однако, об исследованиях канцерогенности метотрексата у пациентов с саркоидозом пока не сообщалось.
Учитывая вышеупомянутую информацию, наш подход к использованию метотрексата у пациентов с саркоидозом заключается в следующем. Обычно, в начале проводится кортикостероидная терапия, год, обычно два. Пациенты, чья болезь может контролироваться низкими дозами кортикостероидов (преднизона или его эквивалента) менее 10 милиграмм в день, обычно не рассматриваются как кандидаты на лечение метотрексатом. Некоторые пациенты отказываются продолжать прием кортикостероидов в любой дозе; они кандидаты на метотрексат. Иногда, кандидатами являются пациенты, имеющие серьезные проблемы с кортикостероидами и системными симптомами, связанными с хронической болезнью. Обычно мы начинаем с 10 милиграмм в неделю перорально. Внутримышечное введение может быть более дешевым в некоторых случаях, но дозировка должна быть уменьшена наполовину. Пациент наблюдается каждые 4-6 недель.
Производится анализ числа тромбоцитов и лейкоцитов. Если лейкоциты ниже 3000/mm3, мы уменьшаем дозу наполовину. Если у пациента имеется нейтропения до начала лечения, стартовая доза уменьшается и мы контролируем, чтобы индекс нейтрофилов не был ниже 1000/mm3. Индекс тромбоцитов также может уменьшаться при лечении, но повышается при снижении дозировки.
Метотрексат выводится почками, поэтому должен быть проверен серологический уровень креатинина. В ревматологической литературе поднимался вопрос относительно использования нестероидных противовоспалительных средств вместе с метотрексатом (49), так как это обычная ситуация у пациентов с хронической болью. Взаимодействие лекарственных средств, возможно, вызвано влиянием нестероидных средств на функцию почек, что еще раз подчеркивает потребность в исследовании функции почек. О контроле функции печени мы упомянули ранее. Мы обнаружили переходные увеличения ферментов печени, если кровь отбирается через день после приема метотрексата. Поэтому мы измеряем функцию печени перед изменением дозировки метотрексата.
В течение первых 6 месяцев терапии, метотрексат имеет небольшое влияние на болезнь. Пациенты, находящиеся на кортикостероидах, в начале лечения метотрексатом, обычно принимают такую же дозу кортикостероидов в течение первых 6 месяцев. Затем, дозировка кортикостероидов начинается снижаться. У большинства, но не у всех пациентов прием кортикостероидов может быть прекращен. Лечение продолжается в течение 2 лет, после чего использование метотрексата прекращается. Приблизительно 20 % пациентов остается стабильными. Если симптомы появляются вновь, прием метотрексата возобновляется. Пациенты обычно улучшаются в пределах 2 месяцев, или более, если они не принимали метотрексат в течение более длинного периода. Если они улучшаются, выполняется биопсия печени. По нашему опыту примерно 10 % пациентов будет иметь проявления токсичности метотрексата и требовать прекращения терапии. Остальные могут принимать метотрексат еще в течение 2 лет, до проведении следующей биопсии печени. У нас было несколько пациентов, у которых были выполнены 3 и более биопсии печени и которые не имели проявлений токсичности метотрексата.
Будущие исследования пациентов с саркоидозом могут прояснить роль этого лекарственного средства. Так как метотрексат хорошо переносится пациентами, может быть выполнено двойное слепое, рандомизированное исследование, сравнивающее метотрексат с плацебо. Рандомизированное, двойное слепое исследование, сравнивающее метотрексат с плацебо было выполнено для пациентов с острым саркоидозом (50). Однако, метотрексат имеет более важную роль при хронической болезни, так что будущие исследования должны включить сравнение метотрексата с плацебо у пациентов с хроническим саркоидозом. Другой важный вопрос - одинаково ли метотрексат, азатиоприн или гидроксихлорохин позволяют снизить дозировку стероидов (10). Наконец, не ясно, является ли комбинация иммунодепрессантов эффективнее, чем любое отдельное средство (29).
Метотрексат является приемлемой альтернативой кортикостероидам у пациентов с саркоидозом. Применение этого лекарственного средства должно рассматриваться у пациентов с хронической или рефрактерной болезнью. Метотрексат имеет приемый профиль токсичности. Конечно, он не должен использоваться у всех пациентов с саркоидозом. Однако, он может быть полезным для многих пациентов.