Arch Ophthalmol. 2007;125(5):705-709.

Использование миноциклина для лечения саркоидоза глаз и слезного аппарата

D. J. John Park, MD; John J. Woog, MD; Jose S. Pulido, MD; J. Douglas Cameron, MD
Department of Ophthalmology, Mayo Clinic, Mayo 7 West, 200 First St SW, Rochester

Введение

Саркоидоз - хроническая системная воспалительная болезнь, характеризованная формированием неказеозных гранулем. Наиболее часто поражаются кожа, легкие, лимфатические узлы и глаза. Кортикостероиды остаются терапией первой линии саркоидоза начиная с 1950-х (1). Однако, из-за существенных побочных эффектов, связанных с продолжительным использованием кортикостероидов, эта терапия обычно проводится в случаях серьезной висцерального поражения или рефрактерного саркоидоза. При лечении хронического саркоидоза использовались несколько лекарственных средств, позволяющий уменьшить дозировку стероидов. Bachelez (2) сообщил, о клиническом ответе у 10 из 12 пациентов с кожным саркоидозом, леченых миноциклином. Мы описываем первый случай системного саркоидоза с поражением глаз и слезного аппарата, леченного миноциклином.

История болезни

41-летняя белая женщина поступила в нашу клинику с опуханием медиального угла обоих глаз, двухстороним увеличением околоушных и слезных желез в течение 3 недель. В медицинской истории пациента было значительное ожирение, сезонные аллергии, депрессия и псориаз. При лечении использовались цетиризин, эсцитаплопрам, фуросемид, целебрекс, залеплон и противоаллергические средства. За 8 месяцев до развития текущего состояния, пациент получал метотрексат для лечения псориаза. Физикальная экспертиза показала боль в спине и суставах, ксеростомию и дневную сонливость.

Острота зрения была 20/20 OU. Осмотр показал умеренно болезненные, твердые узелки, поражающие подкожные ткани угла глазной щели и слезные железы с двух сторон (Рис. 1A и B). Также были обнаружены конъюнктивальные узелки (рис. 2A). Экспертиза задней камеры глаза не показала патологии. КТ глазницы показала симметричное двустороннее увеличение слезных и околоушных желез. Уровень АПФ был 49 U/L (норма < 46 U/L). Биопсия правой слезной железы, подкожных узелков и тонкоигольная аспирационная биопсия околоушной железы показали неказеозные гранулемы совместимые с саркоидозом. Окрашивание по Гомори было отрицательным.

Рис.1. Увеличение слезной железы и узелки угла глазной щели (А и B), разрешение через 10 месяцами после начала лечения миноциклином (C и D).

Рис. 2. Многочисленные конъюнктивальные узелки (A). Разрешение узелков с вторичной гиперпигментацией через 10 месяцев после начала лечения миноциклином (B).

Рис. 3. Увеличенная слезная железа (A). Неказеозные гранулемы слезной железы (увеличение x400, эозин, гематоксилин) (B), неказеозные гранулемы в почке, (увеличение x200, эозин, гематоксилин) (C), и повреждение кожи, (увеличение x40, эозин, гематоксилин) (D).

Рис. 4. Эритематозный болезненный подкожный узелок на туловище, размер приблизительно 1 см (A), разрешение узелка с вторичной гиперпигментацией через 6 месяцев лечения миноциклином (B).

Полисомнография показала обструктивную асфиксию во сне. Компьютерная томография легких показала очаговые инфильтраты в обоих легких, без очевидной внутригрудной лимфаденопатии. Эти результаты не являются типичными для легочного саркоидоза. Абдоминальная КТ показала повреждение в правой почке и эксцизионная биопсия показала типичные гистологические особенности саркоидоза. Рассматривалась возможность проведения терапии преднизоном, но лечение было отложено из-за опасения неблагоприятного влияния на сопутствующие болезни пациента.

Через 2 недели после начальной оценки, пациент поступил в отделение скорой помощи с острой одышкой, новыми подкожными узелками на подбородке и около рта и с обширными папулезными сыпями на верхнем части туловища. КТ показала новый узелок в средней доле правого легкого. Биопсия кожи показала гранулематозное воспаление, суггестивное для саркоидоза. Было начато лечение миноциклином 100 милиграмм два раза в день. В течение 3 месяцев, повреждения кожи, слезной железы и легочные ненрмальности значительно улучшились (рис. 1C и D, рис. 2B и рис 3B). Дилатационная фундоскопическая экспертиза показала двусторонние хориоидальные гранулемы. Уровень АПФ был 89 U/L.

Через 7 месяцев после начала лечения миноциклином, кожные, конъюнктивальные и хориоидальные повреждения регрессировали с нормализацией уровня АПФ (25 U/L) и рентгенограммы. Пациент остается стабильным через 11 месяцев после начала терапии миноциклином.

Комментарий

Учитывая неблагоприятные эффекты, связанные с продолжительным лечением кортикостероидами, у пациентов с рефрактерным саркоидозом все чаще используются альтернативные средства. Bachelez с коллегами (2) проводили лечение миноциклином с дозировкой 200 милиграмм ежедневно у 12 пациентов с подтвержденным биопсией кожным саркоидозом в среднем в течение 12 месяцев. При наблюдении в течение 26 месяцев, авторы отметили полный и частичный ответ на терапию у 8 и 2 пациентов, соответственно. Среднее время достижения максимального ответа было 3.2 месяца. Из 8 пациентов, которые имели полный ответ, терапия миноциклином была прекращена без рецидива у 7 пациентов. Три пациента, которые имели рекуррентные повреждения, в дальнейшем получали терапию доксициклином 200 милиграмм ежедневно. Полная ремиссия сохранялась в среднем в течение 15.3 месяцев. У двух пациентов с параллельной легочной болезнью, был отмечен регресс легочных инфильтратов и средостенной лимфаденопатии.

Ранее, противовоспалительные свойства тетрациклинов были продемонстрированы in vitro и подтверждены клиническими исследованиями. Было показано, что тетрациклин подавлял миграцию нейтрофилов и хемотаксис (3). Миноциклин ингибировал активацию и пролиферацию T-лимфоцитов (4). Миноциклин и доксициклин блокировали формирование гранулемы in vitro (5). В двух небольших, двойных - слепых проспективных клинических исследованиях ревматоидного артрита, миноциклин приводил к существенному клиническому улучшению по сравнению с плацебо (6) и гидроксихлорохином (7). Также миноциклин имел некоторый клинический эффект при ранней диффузной склеродермии (8).

Антимикробные свойства тетрациклинов могут играть роль при лечении саркоидоза. В исследовании 15 пациентов с саркоидозом, фрагменты рРНК Propionibacterium acnes и Mycobacterium tuberculosis были изолированы из лимфатических узлов 12 и 3 пациентов с саркоидозом, соответственно (9). В международном исследовании, фрагменты рРНК P. acnes или P. granulosum были обнаружены у 106 из 108 пациентов (98 %) (10).

Наш пациент имел полный и свободный от рецидива ответ повреждений слезной железы и околушных желез, хориоидальных повреждений и легочных инфильтратов через 3 месяца терапии миноциклином. Пациент хорошо переносил миноциклин, с минимальными побочными реакциями, ограниченными гиперпигментацией в области регрессировавших кожных повреждений. Гиперпигментация - известный неблагоприятный эффект терапии миноциклином, который является зависимым от дозировки и обратимым (11). Другие существенные системные побочные реакции включают нефротоксичность, гепатотоксичность, гемолитическую анемию, синдром Стивенса - Джонсона и увеличенное внутричерепное давление. По нашим даным, это первый случай лечения саркоидоза глаз и слезного аппарата миноциклином.