Clin Rheumatol 2008; 27 (9): 1195-7.

Миноциклин для лечения саркоидоза: является ли механизм его действия иммуномодулирующим или антимикробным?

Miyazaki E, Ando M, Fukami T, Nureki S, Eishi Y, Kumamoto T.
Division of Pulmonary Disease, Department of Brain and Nerve Science, Oita University Faculty of Medicine; Division of Neurology and Neuromuscular Disorders, Department of Brain and Nerve Science, Oita University Faculty of Medicine, Idaigaoka, Hasamamachi, Oita, Japan

Реферат

У 47-летней женщины был диагностирован саркоидоз с поражением легких, глаз и узловое поражение мышц. Через 7 лет узелки развились в мышцах всех конечностей. Пациент получал миноциклин с дозировкой 200 милиграмм в день, что привело значительному улучшению саркоидоза мышц с существенным уменьшением уровня АПФ. Через 10 месяцев миноциклин был отменен, что привело к быстрому рецидиву болезни. Немедленное возобновление лечение миноциклином привело к быстрому улучшению. При иммуногистохимическом исследовании в мышечных гранулемах мы обнаружили Propionibacterium acnes. Мы также обнаружили уменьшение циркулирующих уровней IL-12p40 и IP-10 в течение терапии миноциклином. То, что миноциклин был эффективным для лечения саркоидоза и факт, что болезнь рецидивировала после отмены миноциклина говорит, что механизм действия миноциклина в этом случае может быть иммуномодулирующим, а не антимикробным.

Введение

Обычно миноциклин используется как антимикробное средство, однако его противовоспалительные свойства недавно использовались для лечения некоторых воспалительных болезней. Некоторые авторы указывают на эффективность миноциклина для лечения кожного саркоидоза [1] и саркоидоза глаз [2]. Однако, механизм действия и эффективность миноциклина при продолжительном использовании не изучены. Мы сообщаем о пациенте с саркоидозом легких, глаз и мышц конечностей. Пациент получал 200 милиграмм миноциклина ежедневно с частичным улучшением саркоидоза мышц. Однако, после прекращения терапии развился рецидив саркоидоза.

История болезни

У 47-летней женщины с жалобами на нечеткое зрение в 1997 г. был диагностирован увеит. Через год после этого на правой ноге развился узелок, после чего она поступила в нашу клнику для дальнейшей оценки. Рентгенограмма грудной клетки показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию. Диагноз саркоидоз был установлен на основании наличия увеита, двусторонней внутригрудной лимфаденопатии, лимфоцитоза в ЖБАЛ с увеличенным отношением CD4+/CD8+ и обнаружении неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем при биопсии мышцы. В это время уровни АПФ и лизоцима были низкими 13.1 IU/ l (норма < 21.6 IU/L) и 9.7 mkg/ml (норма < 10.1 mkg/ml), соответственно. МРТ с контрастом показала интенсивный узловой сигнал на Т2-взвешенных изображениях. Сцинтиграфия с цитратом галлия 67 показала значительную активность в правой ноге с узловым паттерном.

В течение последующих 7 лет узелки постепенно развились в мышцах всех конечностей и увеличились в размере. Уровни АПФ, лизоцима и растворимых рецепторов интерлейкина-2 (sIL-2R) в сыворотке увеличились до 74.6 IU/l, 46.0 mkg/ml и 3,924 U/ml, соответственно. Пациент жаловался на опухание ног без слабости в мышцах. Сцинтиграфия с цитратом галлия 67 показала диффузную активность в верхних и нижних конечностях и многочисленные внутримышечные узелки с большой интенсивностью сигнала при МРТ обеих ног.

Уровни креатинкиназы, альдолазы и миоглобина были нормальными, 76 IU/l, 5.4 IU/l и 10 ng/ml, соответственно. Индекс лейкоцитов в периферической крови 4,400/mm³, нейтрофилы 70.1 %, лимфоциты 13.7 %, моноциты 10.3 %, эозинофилы 1.6 %. Уровень аспартат-аминотрансферазы 19.5 IU/l, аланиновой аминотрансферазы 11.2 IU/l, лактатдегидрогеназы 227 IU/l, остаточный азот мочевины крови 9.5 mg/dl, кальций 9.34 mg/dl и C-реактивный белок 0.02 mg/dl. Рентгенограмма грудной клетки показала умеренную двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию без легочных инфильтратов. Электрокардиограмма и эхокардиограмма не имели отклонений.

Поскольку пациент отказался от лечения кортикостероидами, была начата терапия миноциклином 200 милиграмм в день. Через 4 месяца терапии мышечные симптомы уменьшились. Уровни АПФ, лизоцима и sIL-2R значительно уменьшились. Через 9 месяцев уровень АПФ снизился до нижней границы нормы и терапия была прекращена. Однако, через месяц пациент ссобщил об увеличении мышечных узелков. Уровень АПФ, лизоцима и sIL-2R в сыворотке увеличились.

Лечение миноциклином было возобновлено с быстрым улучшением симптомов и уменьшением уровня АПФ, лизоцима и sIL-2R. После второго курса миноциклина интенсивность сигнала на МРТ уменьшилась. Сцинтиграфия с Ga67 показала уменьшение активности повреждений. В течение продолжительной терапии миноциклином не имелось серьезных побочных эффектов за исключением гиперпигментации ногтей.

Для обнаружения Propionibacterium acnes в гранулематозных повреждениях было проведено иммуногистохимическое исследование ткани мышцы с использованием специфических моноклональных антител против P. acnes, которое показало многочисленные мелкие частицы в пределах макрофагов и гигантских клеток гранулемы.

Мы также измерили уровни циркулирующих уровней цитокинов и хемокинов при терапии миноциклином. Уровни IL-12 p40 и IP-10, которые связаны с Th1 ответом, были увеличены до начала лечения миноциклином и уменьшались в течение терапии. Напротив, уровни Th2 хемокинов при лечении миноциклином оставались увеличенными.

Обсуждение

Мы обнаружили, что при лечении миноциклином происходит регресс узловых повреждений при мышечном саркоидозе с уменьшением уровней АПФ, лизоцима и sIL-2R. Поскольку уровни АПФ в сыворотке отражают степень поражения ткани гранулемами, значительное уменьшение АПФ связано с уменьшением гранулематозного воспаления. Таким образом, мы обнаружили эффективность миноциклина для лечения мышечного саркоидоза у нашего пациента, причем быстрый ответ на миноциклин наблюдался при возобновлении терапии.

Механизм действия миноциклина при саркоидозе остается неясным. В исследовании [3] фрагменты рРНК Propionibacterium acnes были обнаружены в большинстве образцов ткани лимфатических узлов пациентов с саркоидозом. Присутствие P. acnes в пределах саркоидных гранулем у нашего пациента было обнаружено иммуногистохимическими методами, поэтому можно предположить, что клиническое улучшение могло быть связано с антимикробным эффектом миноциклина. Однако, то, что болезнь быстро рецидивировала после отмены миноциклина говорит, что механизм действия является иммуномодулирующим, а не антимикробным. К сожалению, мы не могли исследовать наличие или отсутствие Propionibacterium acnes после терапии, потому что пациент отказался от повторной биопсии.

Миноциклин in vitro подавляет формирование гранулем моноцитами, стимулированными декстрином [4] а также способен ингибировать активацию и пролиферацию T-лимфоцитов [5]. Недавно было показано, что миноциклин подавляет экспрессию рецептора хемокина CXCR3 на Th1 клетках [6]. В течение терапии миноциклином у нашего пациента мы обнаружили уменьшение уровней IP-10, лиганда CXCR3, а также IL-12p40. Известно, что IL-12 и IP-10 производятся макрофагами саркоидной гранулемы и их уровни в периферической крови отражают активность саркоидоза [7, 8]. Учитывая, что при лечении миноциклином циркулирующие уровни IP-10 и IL-12p40 у нашего пациента уменьшились, миноциклин мог бы подавлять производство IP-10 и IL-12p40 макрофагами на участках саркоидного воспаления.

Наше сообщение позволяет предположить, что монотерапия миноциклином имеет недостаточную эффективность, так как мы не смогли достичь продолжительной ремисиии, а отмена миноциклина вызывала рецидив болезни. Bachelez с коллегами [1] сообщили о лечении 12 пациентов с кожным саркоидозом миноциклином в течение 12 месяцев. При наблюдении в течение 26 месяцев авторы отметили полный и частичный ответ на лечение у 8 и 2 пациентов, соответственно. У 3 из 7 пациентов, у которых произошел полный регресс кожных повреждений, после отмены миноциклина произошел рецидив. Для оценки эффективности миноциклина для лечения саркоидоза необходимы дальнейшие исследования.