Во время написания этой статьи, еще не была создана WASOG и еще не было дано определение саркоидоза, которое в настоящее время сформулировано в документе ATS/ERS/WASOG STATEMENT ON SARCOIDOSIS. Авторы статьи предлагают свое описание саркоидоза, основанное на гистопатологическом описании саркоидной гранулемы и сформулировали фактически ставший стандартом ''объединенный клинико-патологический синтез доступной информации'' при постановке диагноза саркоидоз.
Следует отметить, что гистопатологическое определение саркоидоза, данное в этой статье представляет не только исторический интерес и достаточно регулярно используется в современных дискуссиях саркоидологов. Однако, вопросы клиники саркоидоза, роли АПФ, связи хронической бериллиевой болезни и саркоидоза, причин возникновения местных саркоидных реакций, присутствия и роли атипичных форм микобактерий в настоящее время разработаны более глубоко, включая генетические методы, не доступные в то время.
J. Clin. Path. 1977, 30, 395-408
Саркоидоз: гистопатологическое определение и клинический диагноз
D. N. Mitchell, J. G. Scadding, B. E. Heard, And K. F. W. Hinson
Brompton Hospital, Fulham Road, London
Реферат
Саркоидоз в гистопатологических терминах можно определить как болезнь, характеризованную присутствием во всех (двух и более) пораженных органах и тканях неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем, которые разрешаются или трансформируются в гиалинизированную соединительную ткань. Поскольку это определение саркоидоза гистопатологическое, постановка диагноза в клинической практике в значительной степени зависит от клинических, радиологических и иммунологических результатов. Поддержка при постановке диагноза, получаемая от гистологии, сильно изменяется от случая к случаю.
Хотя гистологическое исследование ткани с одного участка само по себе не позволяет установить диагноз саркоидоз, детальное гистологическое исследование ткани часто вносит важный вклад в постаноку диагноза. В многих случаях, полное отсутствие некроза, неповрежденный ретикулин и невозможность обнаружить инфекционные агенты, позволяет утверждать о совместимости данного случая с саркоидозом; однако, для категорического диагноза требуются совместимая клиническая картина и отсутствие местных гранулематозных реакций известных причин или других гранулематозных болезней.
В некоторых случаях, гистологические особенности отклоняются от ''типичного'' паттерна; может наблюдаться небольшой некроз, строение гранулемы может быть не столь ''совершенным'' и исключение известных инфекционных агентов никогда не может быть проведено абсолютно точно. В таких случаях, последующее наблюдение, включая ответ на терапию, может демонстрировать клинический курс, оправдывающий диагноз саркоидоз или диагноз может быть подтвержден при аутопсии. Однако, в некоторых случаях, особенно когда болезнь ограничена одним органом, сомнения в диагнозе, вероятно, останутся в течение продолжительного периода времени. Гистологические особенности повреждений при тесте Квейма должны рассматриваться в терминах присутствия и степени гранулематозного ответа, без учета клинических данных пациента. Развитие гранулематозной реакции на реактив Квейма вносит вклад в постановку диагноза, подобный обнаружению гранулем в дополнительном органе.
Введение
В настоящее время не имеется общего согласия относительно определения саркоидоза. На международной конференции в 1960 г. не удалось достичь консенсуса о строгом определении саркоидоза и вместо этого было предложено короткое описательное определение, которое впоследствие широко использовалость. Хотя в этом описательном определении упоминался ''характерный гистологический внешний вид эпителиоидных туберкулезных бугорков без или с небольшим некрозом'', конференция отклонила возможность использования в определении гистопатологических терминов на том основании, что ''внешний вид саркоидных гранулем не патогномоничен и встречается в сочетании с множеством инфекций, при воздействии известных агентов окружающей среды, как местная реакция на инородные тела и иногда на злокачественную опухоль''. Однако, исторически, наблюдения, которые вели к концепции саркоидоза как системной болезни были следующими: (1) неказеозные эпителиоидноклеточные гранулемы наблюдаются не только в клинически пораженных органах и тканях но также могут быть найдены (когда этот поиск проводится) в некоторых органах, не демонстрирующих никаких клинических ненормальностей; (2) у различных пациентов наблюдалось совпадение паттерна поражения органов. В нашей текущей практике, наличие этих двух особенностей в диагностически трудных случаях, дает дополнительное подтверждение, что этот случай может быть категоризирован как саркоидоз. Поэтому мы полагаем, что определение в гистопатологических терминах полезно и осуществимо, если в это определение включить указание на поражение нескольких органов или тканей, саркоидоз может быть определен как ''болезнь, характеризованную присутствием во всех (двух и более) пораженных органах и тканях неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем, которые разрешаются или трансформируются в гиалинизированную соединительную ткань''.
Поскольку в этом определении используются описательные (качественные) термины, в большинстве случаев, его использование не вызывает трудностей. Однако, количественный аспект этого определения (то, что должно быть поражено несколько органов или тканей) иногда использовать трудно. Таким образом, для постановки диагноза саркоидоз необходимо сочетание двух условий: неказеозными гранулемами должно быть поражено несколько органов.
Выполнение первого условия (неказеозные гранулемы) может вызывать трудности, поскольку различие между неказеозными и казеозными гранулемами не является абсолютным. Условие выполняется легко, если не имеется некроза или присутствует очевидный казеоз; но в некоторых случах наблюдается небольшой некроз и эти случаи трудно однозначно категоризировать в этих терминах. Опыт показал, что некоторая степень гранулярного некроза может присутствовать в центрах некоторых эпителиоидных и гигантоклеточных образований у пациентов, чей последующий клинический курс был совместим с саркоидозом. Несоблюдение второго условия (поражение нескольких органов) может вызывать сомнения в првильности клинического диагноза и будет обсуждено ниже.
Предложенное определение саркоидоза в гистопатологических терминах не содержит никаких предположений об этиологии. Оценка всех случаев, соответствующих этому определению показало, что возможные причинные агенты не могли быть изолированы из гранулем в помощью доступных в это время технологий в большинстве случаев. Однако, если агент, который участвует в патогенезе этого состояния будет изолирован, определение не требует, чтобы этот случай был исключен из категории саркоидоза.
Цель этого обзора состоит в том, чтобы обсудить гистопатологию и диагноз саркоидоза, с особым вниманием на вышеизложенные проблемы.
Гистопатология
Большинство исследований гистологии саркоидоза сообщает о монотонном и однородном внешнем виде гранулем в пределах одной или различных тканей (Pinner, 1938). Однородность гранулем была подчеркнута возможно потому, что большинство наблюдений преимущественно были сделаны при аутопсии, поэтому предполагалось, что многие из гранулем существовали в течение продолжительного времени. Однако, мы нередко наблюдаем различную степень клеточных инфильтатов и фиброза в гранулемах лимфатического узла или другой ткани, полученной при биопсии у пациентов с клиническим свидетельствами активного саркоидоза (Рис. 1а, b и c).
Рис. 1. Надключичный лимфатический узел 53-летней женщины, которая имела саркоидоз с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией и легочными инфильтратами в течение 6 лет.
| | |
| (a) ''Свежие'' гранулемы (верхняя половина фотографии) и сливные гиалинизированные гранулемы (нижняя половина фотографии). Гематоксилин и эозин, увеличение x 53; | (b) ''Свежие'' гранулемы при более высоком увеличении. Гематоксилин и эозин, увеличение x 133; | (c) Гиалинизированные гранулемы при более высоком увеличении. Гематоксилин и эозин, увеличение x 133. |
Turiaf с коллегами (1964) обнаружили, что гранулемы в бронхиальной слизистой пациентов с легочными узелками и вероятным фиброзом, могут иметь вид недавно сформированных. В исследовании ткани средостенных лимфатических узлов, полученной при медиастиноскопией у пациентов с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией с или без легочных узелков, Mikhail с коллегами (1970) обнаружили, что степень гиалинового фиброза плохо коррелировала с рентгенографическими появлениями и с продолжительностью симптомов. Очевидный фиброз был обнаружен у некоторых пациентов, у которых симптомы появились совсем недавно и рентгенографические проявления были совместимы со стадией I саркоидоза (только двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия) (Nitter, 1953). Пациенты с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией и узловатой эритемой (синдром Лёфгрена) часто имеют сливные гранулемы, в которых преобладают гигантские клетки (рис. 2) и имеют положительные результаты теста Квейма с многочисленными сливными эпителиоидноклетчными гранулемами, без преобладания гигантских клеток. Средостенные лимфатические узлы некоторых пациентов с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией и легочными узелками или только с легочными узелками, демонстрировали подобное преобладание гигантских клеток. Таким образом, хотя некоторые пациенты во всех категориях имели преобладание гигантских клеток в пораженных средостенных лимфатических узлах, процент был самым высоким среди пациентов, у которых наблюдалась двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия в сочетании с узловатой эритемой и/или лихорадочной артропатией.
Рис. 2. Ткань средостенного лимфатического узла 35-летней женщины с узловатой эритемой и двусторонней внутригрудной лимфаденопатией демонстрирует сливные гранулемы с множественными гигантскими клетками. Гематоксилин и эозин, увеличение x 133.
Присутствие эозинофильного некроза в гранулемах лимфатического узла не было специфической характеристикой любой рентгенографической стадии или расовой группы. Carlens с коллегами (1974) обнаружили явный зернистых некроз, который походил на казеоз в гранулемах лимфатических узлов, полученных при медиастиноскопии у 15 из 250 пациентов с острой лихорадочной болезнью, часто сопровождаемой узловатой эритемой или артралгией, но без явной двусторонней внутригрудной лимфаденопатии. Zettergren (1954) обнаружил, что некробиоз в саркоидной гранулеме, который может походить на казеозный некроз, был более распространен в гранулематозных повреждениях пациентов с недавним началом саркоидоза. Первое детальное описание фибриноидного некроза в саркоидных гранулемах дали Ricker и Clark (1949), которые обнаружили этот тип некроза у 35 % пациентов из 300. Они описали области такого некроза в центрах отдельных гранулем, но самое большое количество фибриноидного некроза было найдено в областях, где несколько гранулем сливались. Фибриноидный некроз в высокой степени эозинофильный, фибриллярный и бесклеточный, за исключением нескольких неповрежденных лимфоцитов, которые могут присутствовать в центре или на периферии некротической области. Окрашивание серебром может демонстрировать наличие неповрежденного ретикулина, хотя оценка этой особенности в пограничных случаях трудна и в значительной степени субъективна. Фактически принято, что некоторая степень зернистого некроза может присутствовать в центре или в области слияния нескольких гранулем и это не требует исключения таких случаев из категории саркоидоза.
Тельца включения, кристаллические или конхоидальные тельца Шауманна, часто обнаруживают в саркоидных гранулемах, особенно при болезни большой продолжительности. Они также могут наблюдаться, хотя менее часто, при других гранулематозах. Jones Williams (1960) обнаружил включения одного или обоих типов у 88 % из 17 пациентов с саркоидозом, в 62 % из 52 случаев хронической бериллиевой болезни и только в 6 % из 100 случаев казеозного туберкулеза. Ранее внимание было привлечено к присутствию желто-коричневых образований в лимфатических узлах пациентов с саркоидозом. Эти необычные внутриклеточные и внеклеточные структуры имеют размер от 3 до 15 мкм и различными исследователями упоминались как тельца Hamazaki-Wesenburg (Baro и Butt, 1969), желтые (Boyd и Valentine, 1970), странные (Carter, 1969), спиральные (Wesenberg 1966) или веретенообразные тельца (Hamazaki, 1938). Их точная природа неизвестена. Doyle с коллегами (1973) обнаружили их только в 15 % лимфатических узлов пациентов с саркоидозом, но их также обнаружили в лимфатических узлах в воротах печени в 3 случаях алкогольного цирроза, в одном случае карциномы поджелудочной железы и в одном случае холецистита и холелитиаза.
Считается, что обнаружение кислотостоупорных организмов при соответствующем окрашивании исключает диагноз саркоидоз. Но кислотостоупорные палочковидные формы могут быть найдены в гранулематозных тканях без казеоза или с минимальным зернистым некрозом у пациентов, чей клинический курс соответствует саркоидозу. Vanek и Schwartz (1970), в ретроспективном исследовании биопсийного материала обнаружили кислотостоупорные палочковидные формы предположительно микобактериальной природы в неказеозных эпителиоидноклеточных гранулах в ткани цервикальных и эпитрохлеарных лимфатических узлов. Культуральные исследования ткани пораженных лмфатических узлов, мокроты, костного мозга или мочи во всех случаях дали отрицательные результаты. В другом ретроспективном исследовании, использующем флуоресцентную микроскопию, подобные результаты были сообщены Richter с коллегами (1971). Greenberg с коллегами (1970) продемонстрировали включения, которые, как они предполагали, могли быть атипичными формами или вариантами Mycobacterium tuberculosis в пределах эпителиоидноклеточных гранулем при биопсии легкого 5 пациентов с саркоидозом. Очень редко микобактерии удавалось культивировать из тканей, содержащих неказеозные гранулемы, полученных у пациентов, чья клиническая картина соответствовала саркоидозу. Например, Kent с коллегами (1970) изолировали Mycobacterium tuberculosis у 19 из 30 пациентов с саркоидозом, у которых неказеозные гранулемы были обнаружены в периферических лимфатических узлах.
Многочисленные наблюдения показали, что окрашивание по Цилю-Нильсену или аурамином - родамином часто является отрицательным при исследовании казеозных гранулем в лимфатических узлах, которые дают положительные результаты при культуральных исследованиях. Очевидно, что различие между казеозным и неказеозными гранулемами не является абсолютным и корреляция с бактериологическими результатами также является несовершенной. Таким образом, при описании микроскопических наблюдений имеется определенная неопределенность и чтобы избежать догматической классификации, необходима разработка количественных методов оценки.
Структура и функциональная активность эпителиоидных и гигантских клеток
Некоторые данные, уместные для саркоидной гранулемы человека, были получены в животных моделях, в исследовании происхождения гранулематозных реакций а также кинетики, функции и процесса смерти эпителиоидных и гигантских клеток.
Sutton и Weiss (1966) в исследовании трансформации моноцитов цыпленка, с помощью электронной микроскопии продемонстрировали развитие эпителиоидных клеток из макрофагов. Papadimitriou и Spector (1971) подтвердили, что предшественники эпителиоидных клеток - макрофаги с высокой фагоцитарной способностью. Были получены свидетельства, что макрофаги происходят из циркулирующих клеток, в свою очередь происходящих из костного мозга (Spector, 1969; van Furth, 1970). Было обнаружено дифференцирование моноцитов в макрофаги (Cohn и Benson, 1965). Ультраструктурные исследования саркоидных тканей человека (Hirsch, 1967; Wanstrup, 1967; Jones Williams, 1971; Spector, 1975) показали, что эпителиоидные клетки имеют извилистую плазмалемму, развитый эндоплазаматический ретикулум и аппарат Гольджи, и, вероятно поэтому имеют секреторную функцию. Кроме того, Bernaudin (1975) показал, что везикулы эпителиоидных клеток содержат гликопротеиды, которые проходят через аппарат Гольджи и накапливаются в лизосомах вследствие высокого содержания кислой фосфатазы. Mariano и Spector (1974) изучали многоядерные гигантские клетки, которые формировались из макрофагов, которые адгезировались на стеклянных или пластмассовых покровных стеклах, установленных подкожно у мышей и показали, что эти макрофаги имели продолжительность жизни на покровных стеклах in vivo приблизительно 6 дней. Они предположили, что многоядерные гигантские клетки на участках воспаления получаются при слиянии недавно прибывших в очаг воспаления макрофагов с макрофагами in situ, многие из которых имеют хромосомные ненормальности.
Ryan и Spector (1969) и Spector (1969) показали, что воспалительные гранулемы, индуцированные различными агентами, различаются по скорости, с которой клетки перемещаются из периферической крови и скорости деления существующих клеток. Papadimitriou и Spector (1972) изучали ультраструктуру трех типов гранулем известной клеточной кинентики у мышей. Реакция на карраген была изучена у стабильной, гомогенной субпопуляции долгоживущих макрофагов с характерной ультраструктурой. Реакция на вакцину Bacillus pertussis (коклюш) была изучена у нестабильной субпопуляции макрофагов с быстрой, непрерывной миграцией новых клеток из костного мозга: клетки имели ультраструктурные особенности незрелых макрофагов и содержали остатки бактерий. Кроме единичных лимфоцитов и фибробластов, гранулемы при реакции на БЦЖ состояли из клеток трех ультраструктурных типов, эпителиоидные клетки без аппарата фагоцитоза, незрелых макрофагов, содержащих неповрежденные бактерии, и зрелых, возможно долгоживущих макрофагов, содержащих остатки бактерий.
Во всех трех типах гранулем, ультраструктурный состав клеток, мог быть связан с известной клеточной кинетикой повреждения. Spector (1976), обсуждая изменение структуры гранулемы при саркоидозе, указал на факт, что эпителиоидные и гигантские клетки являются особенностью в высокой степени динамичных повреждений и что разумно предположить, что саркоидоз попадает в эту категорию. Исследования на мышах показали, что эпителиоидные и гигантские клетки являются версиями макрофагов со слабыми способностями к фагоцитозу, но с высокой способностью к пиноцитозу с продолжительностью жизни от 1 до 3 недель, способных к митозу, причем каждая эпителиоидная клетка производится двумя незрелыми макрофагами.
Soler с коллегами (1976) в ультраструктурном исследовании человеческой легочной саркоидной гранулемы, наблюдали, что центр гранулемы состоял главным образом из типичных эпителиоидных клеток с небольшим количеством лимфоидных клеток. На периферии наблюдались моноциты, макрофаги и несколько измененных эпителиоидных клеток. Моноциты и лимфоциты были обнаружены на периферии гранулем лимфатических узлов.
Gordon (1975) получил количественные данные относительно секреции лизоцима в культуре перитонеальных макрофагов мышей и обнаружил, что активность секреции увеличивается при созревании клеток. Процесс созревания сопровождался так называемой группировкой эпителиоидных клеток (epithelioid hanges) (Sutton и Weiss, 1966; Papadimitriou и Spector, 1971) и похоже имеется корреляция между увеличением секреторной активности макрофагов с ультраструктурными особенностями эпителиоидных клеток (Spector и Mariano, 1975).
Jones Williams с коллегами (1971) сравнили ультраструктуру эпителиоидных клеток в областях лимфатических узлов без казаеоза при туберкулезе и в лимфатических узлах при саркоидозе. Среди клеток, которые были интепретированы при световой микроскопии как эпителиоидные клетки, электронная микроскопия позволила выделить два основных типа, А и B. Клетки типа B имели более светлую цитоплазму и менее развитый эндоплазматический ретикулум, чем клетки типа А. Клетки типов А и В были обнаружены в обоих видах лимфатического узлов, клетки типа А преобладали в туберкулезных гранулемах, принимая во внимание, что клетки типа В преобладали в саркоидных гранулемах. Были обнаружены переходные формы клеток, которые было трудно классифицировать как тип А или B, а также морфологическое подобие гигантских клеток с клетками типа В, причем последние трансформировались в гигантские клетки в экспериментальных гранулемах (Sutton и Weiss, 1966). Умирающие клетки скорее походили на клетки типа В, чем на клетки типа А. Это позволяет предположить, что клетки типа А и В могут быть одним типом клеток в разных стадиях развития.
По результатам ультраструктурных и гистохимических исследований James и Jones Williams (1974) заключили, что эпителиоидные клетки при саркоидозе и туберкулезе имеют большую секреторную активность, чем способность к фагоцитозу. Хотя эти результаты пока не были повторены в других лабораториях, недавние наблюдения относительно уровней некоторых ферментов в сыворотке и лимфатических узлах пациентов с саркоидозом, совместимы с этим заключением.
Необычно высокие уровни лизоцима были обнаружены в сыворотке (Pascual, 1973) и в лимфатических узлах пациентов с саркоидозом (Silverstein, 1975). Уровень АПФ был увеличен в сыворотке пациентов с активным, но не с бездействующим саркоидозом (Lieberman, 1975; Silverstein, 1976). Однако, сообщения относительно влияния кортикостероидов на уровни АПФ противоречивы. У пациентов с казеозным туберкулезом и некоторыми другими болезнями, уровни АПФ были нормальными. но высокие уровни АПФ были обнаружены у пациентов с болезнью Гоше, при которой, подобно саркоидозу, поражена ретикулоэндотелиальная система. Лимфатические узлы при саркоидозе содержат намного большие количества АПФ чем лимфатические узлы при туберкулезе. Наиболее вероятным объяснением этого является большая секреторная активность макрофагов в саркоидных гранулемах.
Саркоидные гранулемы часто разрешаются полностью, но если этого не происходит, они полностью или частично заменяются однородной гиалиновой соединительной тканью, часто не имеющий резко выраженных особенностей. Obel и Lefgren (1964) показали, что в лимфатических узлах при саркоидозе гиалиновая соединительная ткань формируется пролиферирующими ретикулоэндотелиальными клетками вокруг гранулем и в островках лимфатической ткани. PAS-положительные гранулы формируются в цитоплазме и соединяются, формируя гомогенные массы, которые часто содержат ядра клеток. Гиалин структурно походит на амилоид, но без метахроматизма.
Клинический диагноз
Диагноз саркоидоз - констатация факта или уверенность, что пациент имеет обширный неказеозный эпителиоидноклеточный гранулематоз. Абсолютная уверенность относительно обширного характера гранулематоза может быть достигнута только при аутопсии или при проведении очень большого количества биопсий, что нереально. На практике, соответствие характерной клинической картине может позволить сделать вывод, что у пациента имеется генерализованный неказеозный гранулематоз. Поддержка, которая необходима от гистопатологии, изменяется обратно пропорционально соответствию с характерной клинической картиной. Подготовленные врачи могут принимать рабочий диагноз саркоидоз без гистологической поддержки у пациента с узловатой эритемой, лихорадкой, артропатией, двусторонним увеличением внутригрудных лимфатических узлов (двусторонней внутригрудной лимфаденопатией) и низкой чувствительностью к туберкулину. Гистологическое свидетельство наличия неказеозных гранулем при биопсии одного повреждения или положительный результат теста Квейма, может быть расценено как достаточное подтверждение в таком случае. С другой стороны, имеются редкие случаи с причудливой клинической картиной, в которых сомнения могут оставаться даже после того, как биопсия с нескольких участков показала неказеозные гранулемы. Особой проблемой являются случаи, в которые гранулемы поражают только один орган.
Легкое
Биопсия легкого, открытая, чрескожная или трансбронхиальная, используется при диагностировании легочных инфильтратов, обнаруженных при рентгенологическом исследовании. Если найдены клинические или другие свидетельства поражения других органов саркоидными гранулемами, диагноз саркоидоз может считаться установленным, но трудности при интерпретации результатов возникают, когда гранулемы обнаруживаются только при биопсии легкого, особенно, если их обнаруживают только в одном образце ткани, полученным при чрескожной или трансбронхиальной биопсии. Koerner с коллегами (1975) описали свой опыт прооведения биопсии легкого с помощью гибких щипцов при фибробронхоскопии под флюороскопическим контролем, чтобы гарантировать, чтобы в материал, захваченный щипцами, не попала плевра. Из 26 пациентов с клиническими особенностями, совместимыми с саркоидозом, гистология показала неказеозные гранулемы у 21. Из оставшихся 5 пациентов, 2 имели туберкулез, 1 легочную эмболию, 1 саркоидоз и 1 пациент отказался от дальнейших исследований. Хотя неказеозные гранулемы были обнаружены у 21 пациента в небольшом образце ткани легкого, полученном при трансбронхиальной биопсии, не может быть никаких гарантий, что в больших образцах ткани или в других регионах легкого не может присутствовать казеоз, микобактерии или другие организмы, вызывающие гранулематозное воспаление.
Иногда неказеозные гранулемы в легком сопровождаются негранулематозным воспалением, смежным с гранулемами, часто имеющим форму инфильтрации альвеолярных стенок лимфоцитами и плазматическими клетками, возможно с гиперплазией альвеолярных клеток. Изменения этого вида могут происходить у пациентов, которые имеют признаки гранулематозной болезни в других органах и в таких случаях диагноз саркоидоз может быть принят. Если не имеется никаких свидетельств поражения других органов, должны рассматриваться другие возможности. Комбинация гранулематозных изменений с воспалительными изменениями альвеолярных стенок может быть связана с экзогенным аллергическим альвеолитом (Totten, 1958; Seal, 1968) и должна поднимать вопрос о возможном воздействии органической пыли и побуждать к проведению соответствующих иммунологических тестов. Если гранулематозные и воспалительные изменения сопровождаются легочным васкулитом, должны быть рассмотрены альтернативные состояния, перечень которых был предложен Liebow (1973). В трудных случаях, сомнения относительно диагноза могут оставаться даже после открытой биопсии легкого и продолжительного клинического наблюдения (рис. 3a, b, c).
Рис. 3. Биопсия легкого 32-летней женщины с артропатией, ответившей на НПВС и увеличением одышки при физической нагрузке. Лечение кортикостероидами вело к быстрому улучшению одышки и полному разрешению патологии рентгенограммы легих. После прекращения лечения кортикостероидами наблюдалось частичное возвращение суставных симптомов, но легкие остались чистыми в течение 4-х летнего наблюдения. Результаты теста Квейма были интерпретированы как реакция типа ''инородное тело''. Предварительный диагноз саркоидоз остался не подтвержденным.
 |  |  |
| (a) Неказеозные гранулемы и фиброзная ткань на левой и преимущественно негранулематозные воспалительные изменения в альвеолярных стенок на правой половине фотографии. Гематоксилин и эозин, увеличение x 47. | (b) Более высокое увеличение гранулем, показанных на фотографии (a) Гематоксилин и эозин, увеличение x 117. | (c) Более высокое увеличение воспалительных и небольших гранулематозных изменений в альвеолярных стенках, показанных на на фотографии (a). Гематоксилин и эозин, увеличение x 117. |
Печень
Сообщалось, что саркоидоз поражает печень приблизительно у 63 % пациентов, но биохимические свидетельства болезни печени обычно минимальные и клинические проявления редки. Иногда саркоидоз печени проявляется портальной гипертонией или повреждением клеток печени (Porter, 1961; Mistilis, 1964; Maddrey, 1970). Кортикостероиды не всегда производят улучшение при саркоидозе печени и в редких случаях могут ухудшать течение болезни (Nelson и Schwabe, 1966).
Эпителиоидноклеточные гранулемы в печени могут быть связаны с разнообразными болезнями известной и неизвестной причины. Klatskin (1976) обнаружил, что из 565 пациентов, у которы неказеозные гранулемы были найдены при биопсии печени, 319 имели основную гранулематозную болезнь (саркоидоз - 217, туберкулез - 70, шистосомоз - 10, прочие болезни - 13), 174 имел основную болезнь печени (цирроз - 110, гепатит - 35, прочие болезни - 29) и 72 имели болезни, которые не были ни гранулематозными ни первичными болезнями печени (абдоминальные злокачественные новообразования - 15, воспалительная болезнь кишечника - 4, вирусные и бактериальные инфекции - 8, псориаз - 8, лихорадка неизвестного происхождения - 17, прочие болезни - 20). Гистологические особенности гранулем печени были подобны во всех случаях.
Israel и Goldstein (1973) сообщили о результатах исследований 30 пациентов, которые имели неказеозные гранулемы печени в присутствии нормальной рентгенограммы легких. Диагноз саркоидоз был установлен у 9 из этих пациентов при обнаружении экстраабдоминальных гранулем или внутригрудной лимфаденопатии. У 7 пациентов с подобными клиническими особенностями неказеозные гранулемы были найдены в селезенке или абдоминальных лимфатических узлах. Кортикостероиды эффективно уменьшали симптоматику, но биопсия печени часто демонстрировала слабый эффект на гранулемы печени.
Simon и Wolff (1973) проспективно изучили более 200 пациентов с длительной рекуррентной лихорадкой неизвестного происхождения в течение 12 лет. В этой группе, многие пациенты имели необычные болезни и нуждались в обширных исследованиях, часто включавших биопсию печени. Из этой группы, 13 пациентов имели гранулематозный гепатит с серьезной болезнью, характеризованной длительной лихорадкой. За исключением одного пациента с портальной гипертонией и гепатоцеллюлярной болезнью, симптомы и признаки болезни печени были минимальными. Биопсия печени во всех этих случаях показала множественные гранулемы. У одного пациента, гранулематозный гепатит вероятно был реакцией на недиагностированную болезнь Ходжкина забрюшинных лимфатических узлов, но причина болезни у других 12 пациентах осталась неизвестной. Все эти пациенты не имели ответа на различные антибиотики и 9 пациентов на противотуберкулезные препараты. Кортикостероиды имели хороший эффект у 9 из 10 пациентов, однако, лихорадка возобновилась у 2 пациентов, когда дозировка стероидов была снижена и еще у 2 пациентов произошел рецидив лихорадки и гранулем печени, когда лечение стероидами было прекращено.
Еще одним запутывающим фактором является наличие гранулематозного компонента в гистологии первичного билиарного цирроза, поэтому у пациентов с саркоидозом ошибочно могут быть диагностированы хронические болезни печени других видов. Stanley с коллегами (1972) подчеркнули важность отрицательного теста на митохондриальные антитела при дифференцировании саркоидоза от первичного билиарного цирроза. Более чем у 90 % пациентов с первичным билиарным циррозом сыворотка содержит митохондриальные антитела (Doniach, 1972). Антитела к гладким мышцам также были обнаружены в сыворотке у небольшой части пациентов с первичным билиарным циррозом (Doniach и Walker, 1972). Rudzkietal (1975) сообщил о развитии хронического внутрипеченочного холестаза у 5 молодых чернокожих мужчин, которые имели системную гранулематозную болезнь и клинические особенности, совместимые с саркоидозом. Гистология показала неказеозные гранулемы, хронический внутрипеченочный холестаз, увеличенные уровни меди в гепатоцитах, прогрессирующее уменьшение числа междольковых желчных протков, перипортальный фиброз и билиарный цирроз с небольшими узелками, но характерный деструктивный негнойный холангит и митохондриальные антитела обнаружены не были.
Сердце
Большая часть случаев саркоидоза, поражающего сердце, была обнаружена при аутопсии после внезапной смерти, например в 12 из 50 случаев в Великобритании, по данным Fleming (1974). Маловерорятно, что диагноз может быть установлен при жизни, если не имеется свидетельств поражения других органов. И степень и местоположение участков поражения сердца очень вариабельны, в пределах от отдельных гранулем, которые производят свидетельства их присутствия только если они затрагивают ткани, ответственные за систему проведения сердца, производят аритмии, до обширных изменений миокарда.
Даже при аутопсии, диагноз может быть пропущен, если не исследуется ткань стенок желудочков, которая наиболее часто поражается даже при минимальном поражении сердца саркоидозом (Bashour, 1968; Fleming, 1974). Ввиду ритмичных сокращений миокарда, не удивительно, что гранулематозную инфильтрацию стенки желудочка обнаружить значительно труднее, чем в других органах. При электронной микроскопии и гистохимическом исследовании сердца при саркоидозе, Ferrans (1965) представил данные, что поражение сердца при саркоидозе может происходить из-за обширного повреждения миокарда, которое не всегда можно обнаружить обычными гистопатологическими методами. Большая часть повреждений была необратимой и характеризовалась увеличением размера и разрушением структуры митохондрий клеток сердечной мышцы с отсутсвием митохондриальных ферментов. Капельки липидов и большое число пиносомных пузырьков наблюдались в некоторых капиллярах сердца. В миокарде были найдены многочисленные тучные клетки, окружающие саркоидные гранулемы.
Почки
Гиперкальциемическая нефропатия - наиболее частая причина почечной недостаточности при саркоидозе. Гранулемы при биопсии почки обнаруживают редко (Lofgren, 1957; Lebacq, 1972), но достаточно обширное гранулематозное поспаление в редких случаях может вызывать почечную недостаточность. У пациентов с диагностированным саркоидозом, обнаружение гранулем при биопсии почек не представляет никаких проблем при интерпретации; но когда гранулемы обнаруживаются только в почках, оправдано использование диагноза саркоидоз как рабочего. В таких случаях, обнаружение гранулем в другом органе может расцениваться как дополнительное подтверждение саркоидоза. Например, King (1970) сообщил о пациенте, у которого в отсутствии клинических проявлений саркоидоза в других органах, развилась почечная недостаточность. Биопсия показала, что она связана с гранулематозным интерстициальным нефритом. Обнаружение гранулем в средостенных лимфатических узлах подтвердило, что пациент имел системный гранулематоз, совместимый с саркоидозом.
Негранулематозный нефрит также может происходить у пациентов с саркоидозом. Предлагалось, что переходная форма острого интерстициального нефрита может быть связана с лихорадочной болезнью, которая иногда сопровождается двусторонней внутригрудной лимфаденопатией (Selroos и Kuhlback, 1972). McCoy и Tisher (1972) недавно сообщили о случае гломерулопатии, связанной с саркоидозом и случае мембранозной гломерулопатии. Salomon (1975) сообщил о еще одном случае гломерулопатии у пациента с саркоидозом.
Хроническая бериллиевая болезнь
Клинические и гистологические особенности хронической бериллиевой болезни (Tepper, 1961) весьма подобны. Клинически, увеит, узловатая эритема, двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия и костные кисты не связаны с хронической бериллиевой болезнью и если легочные инфильтраты разрешаются полностью и спонтанно, это настоятельно предполагает саркоидоз. Гистологически, гранулемы при хронической бериллиевой болезни имеют тенденцию быть менее четко сформированными и сопровождаться довольно большим количеством общих воспалительных изменений, чем при саркоидозе. Однако, по данным Hardy (1956), из четырех патологов, два не смогли гистологически различить саркоидоз и хронический бериллиоз. Пациенты с хронической бериллиевой болезнью обычно имеют отрицательный результат теста Квейма, но без дополнительных исследований остаются некоторые сомнения, достаточно ли обнаружения гранулематозной реакции для изменения диагноза на саркоидоз. Обзор историй болезни пациентов с хронической бериллиевой болезнью в штате Массачусетс (Sprince, 1976) показал, что дифференцирование саркоидоза от хронической бериллиевой болезни может быть трудным. Среди пациентов с хронической бериллиевой болезнью, два имели изолированую двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, один имел паротит и гранулематозное поражение центральной нервной системы и один пациент имел кардиомиопатию.
Уровни бериллия были оценены в гистологических препаратах пациентов с саркоидозом легкого, хронической бериллиевой болезнью и в группе контроля. Уровни бериллия в группе контроля и у пациентов с саркоидозом были ниже 0.02 мкг/г сухого веса. У 66 пациентов с хронической бериллиевой болезнью, 54 имели уровни бериллия более 0.02 мкг/г, но 12 меньше 0.02 мкг/г. Таким образом, хотя высокий уровень бериллия в ткани коррелировал с наличием болезни, низкие уровни бериллия не имели диагностического значения.
Местные саркоидные реакции
James и Walker (1971) обсудили возможные причины местных саркоидных реакций и их дифференцирование от саркоидоза. Brincker (1972) вновь привлек внимание к обнаружению эпителиоидноклеточных гранулем в тканях пациентов с болезнью Ходжкина и другими злокачественными лимфаденопатиями. Иногда эти изменения могут быть столь обширны, что маскируют основную патологию и могут приводить к ошибке (рис. 4). Обнаружение саркоидных гранулем может быть местной саркоидной реакцией и не являться частью генерализованного гранулематоза, особенно в случаях когда эта реакция наблюдается в лимфатических узлах, смежных с тканью, содержащей злокачественную опухоль. Сообщалось, что у пациентов с местными саркоидными реакциями тест Квейма является отрицательным (Siltzbach, 1961), но это наблюдение основано на относительно малом число случаев и для его подтверждения необходимы дальнейшие систематические исследования. Необходимо помнить, что злокачественная болезнь (включая лимфому) и саркоидоз могут сосуществовать; сообщалось о нескольких случаях, в которых лимфома развилась у пациентов с продолжительным саркоидозом (Scadding, 1967). Brincker и Wilbek (1974) обнаружили, что частота злокачественной лимфаденопатии у пациентов с легочным саркоидозом была в 11 раз больше ожидаемого уровня. Гистология местных саркоидных реакций может быть неразличимой от генерализованного саркоидоза; диагноз зависит, с одной стороны, от обнаружения гранулем в других тканях, и, с другой стороны, от обнаружения возможной причины местной реакции.
Рис. 4. Средостенный лимфатический узел 56-летней женщины демонстрирует четкие клеточные гранулемы. Пациент умер от анапластической карциномы бронхов тремя месяцами позже; никаких свидетельств гранулем в других лимфатических узлах, легком, печени, селезенке или миокарде найдено не было. Гематоксилин и эозин, увеличение x 113.
Тест Квейма
Мы не планируем обсуждать в этой статье гистологию реакции Квейма, однако хотим отметить, что, по нашему мнению, результаты этого теста должны быть представлены в гистологических терминах. Возможные градации: (1) явно гранулематозная, (2) частично гранулематозная, (3) простая воспалительная и (4) нет реакции. Конечно, эти градации не исчерпывают все возможные разновидности реакций, поскольку в некоторых сообщениях сообщалось о смешанной реакции или о таких особенностях, как присутствие большого числа гигантских клеток, инородного материала, особенно двоякопреломляющего, и некроза. Это гистологическое исследование должно быть сделано без учета клинических особенностей пациента.
Вклад теста Квейма в постановку диагноза может быть оценен после получения данных о том, какая часть пациентов с саркоидозом в различных стадиях и с различными клиническими проявлениями имеют гранулематозный ответ на реактив Квейма. У пациентов с клинической картиной, совместимой с саркоидозом, негранулематозный ответ уменьшает вероятность диагноза саркоидоз в степени, зависящей от стадии болезни. Положительный ответ на реактив Квейма может расцениваться как эквивалент обнаружения гранулем в других органах. Если вероятность саркоидоза очень высока, например у пациента с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией или бессимптомного пациента с узловатой эритемой или лихорадочной артропатией, гранулематозный ответ на реактив Квейма немного увеличивает эту вероятность. Однако известно, что от 10 до 15 % пациентов подобными клиническими проявлениями и диагнозом, подтвержденным другим гистологическим свидетельствами или последующим курсом болезни, имеют негранулематозный ответ или отрицательную реакцию.
С другой стороны, у пациентов с хроническим саркоидозом, гранулематозный ответ на тест Квейма наблюдался только у 30-35 % пациентов с легочными инфильтратами без двусторонней внутригрудной лимфаденопатии. В этом случае, гранулематозный ответ значительно увеличивает вероятность диагноза саркоидоз, в то время как его отсутствие изменяет вероятность слабо.
Развитие гранулематозного ответа на реактив Квейма у пациентов с болезнью Крона и некоторыми другими болезнями кишечника (Mitchell, 1970; Mitchell, 1974) не должно вызывать диагностических проблем из-за весьма различных клинических особенностей с саркоидозом; но необходимо помнить, что они могут происходить у пациентов с некоторыми формами лимфаденопатии, включая туберкулезную, но исключая болезнь Ходжкина (Israel и Goldstein, 1971; Mikhail и Mitchell, 1971).