J Am Coll Cardiol, 2003; 41:322-329

Клиническое и гистопатологическое сравнение кардиосаркоидоза и идиопатического гигантоклеточного миокардита

Yuji Okura, MD, PhD, G. William Dec, MD, FACC, Joshua M. Hare, MD, FACC, Makoto Kodama, MD, Gerald J. Berry, MD, Henry D. Tazelaar, MD, Kent R. Bailey, PhD and Leslie T. Cooper, MD, FACC
Division of Cardiovascular Diseases, Mayo Clinic and Foundation, Rochester, Minnesota, USA; Division of Anatomic Pathology, Mayo Clinic and Foundation, Rochester, Minnesota, USA; Department of Biostatistics, Mayo Clinic and Foundation, Rochester, Minnesota, USA; Cardiovascular Division, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA; Cardiovascular Division, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland, USA; First Department of Internal Medicine, Niigata University School of Medicine, Niigata, Japan;Department of Pathology, Stanford University Medical Center, Stanford, California, USA

Реферат

Цель: цель этого исследования состояла в том, чтобы определить прогностичесую ценность клинических и гистологических данных при кардиосаркоидозе (CS) и идиопатическом гигантоклеточном миокардите (IGCM). Введение: прогноз пациентов с неишемической кардиомиопатией частично зависит от диагноза. Смертность при IGCM является высокой. О прогнозе кардиосаркоидоза (CS) известно меньше и о различиях между CS и IGCM при эндомиокардиальной биопсии (EMB) неизвестно. Методы: мы идентифицировали 115 пациентов из мультицентрового реестра с CS (n = 42) и IGCM (n = 73). Мы сравнили клинические данные этих двух групп, чтобы оценить связь между диагнозом и выживаемостью. Чтобы определить, могут ли гистологические особенности надежно дифференцировать эти два состояния, два патолога оценивали компоненты воспалительных инфильтратов и сравнили результаты между группами. Результаты: чернокожие пациенты более часто имели CS (31 % против 4 %, p < 0.0001). Обмороки и атриовентрикулярная блокада также более часто наблюдались при CS чем при IGCM (31 % против 5 %, p = 0.0002 и 50 % против 15 %, p < 0.0001, соответственно). Левосторонняя сердечная недостаточность была более обычна при IGCM (40 % против 64 %, p = 0.013). У пациентов с CS, диагностированных с помошью EMB, 5-летная выживаемость без трансплантации после постановки диагноза была 69.8 % против 21.9 % для IGCM (p < 0.0001). В мультипеременной модели, начальные симптомы в виде сердечной недостаточности позволяли предсказать IGCM, атриовентрикулярная блокада или симптомы в течение более 9 недель позволяли предсказать CS. Эозинофильные повреждения миоцитов и очаги лимфоцитарного миокардита были более частыми при IGCM, в то время как гранулемы и фиброз были более частыми при CS. Заключение: выживаемость без проведения трансплантации была лучше для пациентов с CS чем для для пациентов с IGCM, диагностированных с помощью EMB. Начальные симптомы в виде сердечной недостаточности позволяли предсказать IGCM, атриовентрикулярная блокада или симптомы в течение более девяти недель позволяли предсказать CS.

Сокращения

CHF - застойная сердечная недостаточность
CI - доверительный интервал
CS - кардиосаркоидоз
EMB - эндомиокардиальная биопсия
IGCM - идиопатический гигантоклеточный миокардит
JHH - клиника Johns Hopkins
MCR - клиника Mayo, Rochester
MGH - клинка штата Массачусетс
NUH - университетская клиника Niigata
SUMC - университетский медицинский центр, Stanford

Введение

Прогноз пациентов с неишемической кардиомиопатией частично зависит от диагноза (1). Например, выживаемость без проведения трансплантации намного хуже для пациентов с идиопатическим гигантоклеточным миокардитом (IGCM) чем с лимфоцитарным миокардитом (2). Вопрос, остававшийся без ответа - является ли IGCM частью спектра кардиосаркоидоза (CS) (или идиопатического гранулематозного миокардита) или это различные клинические и гистологические состояния (3-5). Сообщения о IGCM и CS состоят из изолированных историй болезни и исследования аутопсий в рамках одного центра (6). Идиопатический гигантоклеточный миокардит и CS иногда группируются вместе, в одном клиническом ряде пациентов (7). Поскольку о систематическом клиническом и гистологическом сравнении этих болезней не сообщалось, ценность этих различий остается неясной.

Идиопатический гигантоклеточный миокардит - быстротекущая фатальная болезнь, характеризованная присутствием многоядерных гигантских клеток и лимфоцитарных воспалительных инфильтратов, связанная с некрозом миоцитов (8). Если присутствуют неказеозные гранулемы и инфекционные этиологии исключены, наиболее вероятный диагноз - идиопатический гранулематозный миокардит или саркоидоз (6). Гистологическое различие не основано на доказанных клинических или иных различиях между этими двумя состояниями.

Кардиосаркоидоз и IGCM редки и имеют подобные симптомы. Ни один медицинский центр не накопил достаточного числа случаев этих болезней, чтобы сравнить их естественное течение (9). Застойная сердечная недостаточность (CHF), желудочковые аритмии и атриовентрикулярная блокада связаны и с CS и с IGCM (2,10-12). Относительная частота вовлечения сердца при этих болезнях точно не известна. Чтобы оценить ценность гистологического дифференцирования CS и IGCM, мы сравнили проявления и клинический курс CS и IGCM у 115 пациентов с гистологически подтвержденной болезнью.

Методы

Поиск пациентов

Пять центров, регистрирующие гигантоклеточный миокардит в мультицентровом реестре пациентов (''основные центры''), провели систематический поиск историй болезни, чтобы идентифицировать все случаи гистологически подтвержденного CS и IGCM. Этими центрами были - клиника Johns Hopkins (JHH), клиника Mayo, Rochester (MCR), клиника штата Массачусетс (MGH), университетская клиника Niigata (NUH), университетский медицинский центр, Stanford (SUMC). Даты постановки диагнозов в клиниках: MCR (январь 1982 - ноябрь 1999), JHH (март 1987 - декабрь 1997), MGH (ноябрь 1980 - июль 1996), SUMC (март 1983 - июль 1999), NUH (май 1985 - февраль 1997).

Кроме анализа всех случаев в основных центрах, гистологически подтвержденные случаи CS и IGCM, зарегистирированные в других центрах, были включены в отдельный анализ. Эти центры также участвовали в регистрации гигантоклеточного миокардита (см. http://www.cardiosource.com/jacc.html) (2). Также проводилось изучение публикаций в журналах Circulation (13), Journal of the American College of Cardiology (14), American Heart Journal (15), American Journal of Cardiology (16) и Journal of Heart and Lung Transplantation (17). Также были сделаны прямые запросы директорам центров трансплантации, сотрудничающих с United Network for Organ Sharing и другим центрам во всем мире.

Были получены данные о симптомах, сердечном ритме, лечении, проведении исследований, которые исключили другие причины миокардита, причину смерти (если таковая была), дату проведения трансплантации сердца и дату последнего наблюдения пациента. Два пациента были исключены из анализа; один имел сопутствующую ишемическую кардиомиопатию, второй пациент имел легочное сердце, что затруднило установление точного момента начала симптомов.

Патологическое исследование

Начальный диагноз CS или IGCM был основан на исследовании ткани, основанного на критериях, опубликованных в Br Heart J (8). Диагноз CS требовал присутствия по крайней мере одной ненекротической гранулемы, с или без очагов лимфоцитарного миокардита, некроза или присутствия изолированных гигантских клеток. Диагноз IGCM требовал присутствия обширных воспалительных инфильтратов с многоядерными гигантскими клетками вместе с повреждением миоцитов. Присутствия ненекротических гранулем было недостаточно, чтобы классифицировать случай как CS, если степень некроза был непропорциональна степени гранулематозного воспаления. Случаи, которые не удовлетворяли этим критериям, были исключены из анализа.

Во время проведения исследования, для изучения были доступны 74 экземпляра биопсии. Хотя, по нашему мнению, вышеописанные критерии были достаточными для гистологического дифференцирования этих двух болезней, все еще продолжаются дебаты, являются ли эти болезни фактически одной болезнью или двумя. Поэтому, мы посчитали необходимым провести прямое сравнение гистологических особенностей этих двух болезней. Два патолога заново рассмотрели доступные материалы. Чтобы оценить разногласия среди патологов, оба патолога оценили 10 экземпляров биопсии независимо. Этот анализ показал, что никаких существенных различий между патологами не имелось (p для каждого измеренного параметра от 0.11 до 0.90).

Идиопатический гигантоклеточный миокардит и саркоидоз имели различные гистологические особенности. В материалах миокардиальной биопсии при саркоидозе имелось большее количество гранулем (p < 0.0001) и фиброза (p = 0.0002), в то время как при IGCM имелось большее количество некроза (p = 0.0217), очагов, похожих на лимфоцитарный миокардит (p = 0.0427) и эозинофильных инфильтратов (p < 0.0001). Число гигантских клеток в CS и IGCM было идентичным.

Результаты

Средний возраст 42 пациентов с CS был 44.7±10.8 лет во время начала симптомов и существенно не различался со средним возрастом 73 пациентов с IGCM (42.5±13.2 лет).

Процент мужчин был значительно выше у пациентов с CS (62 %) чем у пациентов с IGCM (52 %) во всей группе (p = 0.31) и в пяти основных центрах (CS, 66 %; IGCM, 46 %, p = 0.13). Хотя процент чернокожих среди пациентов с CS был выше чем при IGCM, наиболее часто CS и IGCM были диагностированы у белых. Расовый состав в нашем исследовании может отражать демографические особенности регионов, где расположны центры и фактически не отражать различия в распространенности болезни между расами.

Время от начала симптомов до постановки диагноза было больше для CS чем IGCM (CS 29.7±53.3 месяца против IGCM 5.0±10.0 месяцев, p < 0.005). Левосторонняя CHF была более обычной при IGCM чем при CS (p = 0.0127), хотя фракция выброса левого желудочка была подобна в этих двух группах (n = 85; IGCM, 29.1±11.2 % против CS, 30.7±15.5 %). Обмороки и атриовентрикулярная блокада были более обычны при CS (обморок p = 0.0002 и атриовентрикулярная блокада p < 0.0001). Желудочковая тахикардия была обычной в обеих группах.

Использование кардиостимуляторов было более обычным при CS чем при IGCM ( 45 % против 25 %, p < 0.05); однако, использование внутриаортальной балонной контрпульсации (2 % против 34 %, p < 0.001), впомогательных желудочковых устройств (0 % против 16 %, p < 0.05) и трансплантация сердца (29 % против 51 %, p < 0.05) были более обычны при IGCM.

Выживаемость

Выживаемость без трансплантации была 10 % при IGCM (n = 73) и 60.5 % при CS (n = 42) через 5 лет после начала симптомов (p < 0.0001). Выживаемость через 5 лет после постановки диагноза для 67 пациентов, диагностированных с помощью EMB также была хуже при IGCM (21.9 %) чем при CS (69.8 %, p < 0.0001).

В пропорциональной модели рисков, мы проанализировали переменные, которые могли бы быть независимыми показателями выживаемости без трансплантации после постановки диагноза. В модели, которая включила возраст при постановке диагноза, пол, белую расу, наличие сердечной недостаточности при постановке диагноза, продолжительность симптомов и IGCM, показателями выживаемости были IGCM, возраст и сердечная недостаточность при постановке диагноза. В этой модели, возраст был отрицательно связан с риском, то есть более молодые люди имели худшую выживаемось без трансплантации (0.755, CI от 0.579 до 0.985; p = 0.03).

В логистической модели, мы оценили клинические переменные, которые позволяют предсказать IGCM среди пациентов, диагностированных при EMB или при нетрансплатационной хирургии (до трансплантации или смерть). В этой модели, сердечная недостаточность и белая раса позволяли предсказать IGCM (p < 0.0001 и p < 0.0005), в то время как атриовентрикулярная блокада и время от начала симптомов более 9 недель позволяли предсказать CS (p < 0.0002 и p = 0.0313).

Обсуждение

Результаты этого исследования говорят, что CS и IGCM - различные клинико-патологические объекты. Несмотря на высокую частоту атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности и тахиаритмии, выживаемость при CS намного лучше, чем при IGCM. Сердечная недостаточность при постановке диагноза предсказывала IGCM, атриовентрикулярная блокада или время от начала симптомов более девяти недель позволяли предсказать CS.

Наше наблюдение, что CS и IGCM имеют различное естественное течение говорит, что они могут быть патофизиологически различными состояниями. Поскольку этиология этих болезней неизвестна, остается неясным, связаны ли клинические различия с воздействием различных факторов окружающей среды или с различными иммунологическими факторами хозяина. Например, пространственная и семейная группировка саркоидоза (18) не наблюдаются при IGCM. Тем не менее, имеется существенное подобие иммунологического ответа при этих двух болезнях. Экспериментальный IGCM (19,20) и саркоидоз связаны с доминированием Th1 ответа с ранней инфильтрацией CD4+ T-клетками, секретирующих интерлейкин -2 и интерферон гамма. В более поздней стадии, доминирующий Th2 ответ может приводить к фиброзу.

Несмотря на подобное уменьшение фракции выброса левого желудочка, левосторонняя CHF была более частой при IGCM, чем при CS. Мы предполагаем, что различия фенотипов болезни частично могут происходить из-за особого значения эозинофильных повреждений при IGCM. Эозинофильные гранулы содержат белки, такие как эозинофильная пероксидаза, эозинофильные катионные белки и эозинофильные нейротоксины. Эозинофилы также способны к производству хемоаттракантов, включая фактор активизации тромбоцитов а также к производству цитокинов. Эозинофильная пероксидаза способна производить цитотоксические субстанции, включая перекись водорода и галидовые кислоты (21). Идиопатический гигантоклеточный миокардит - более острый процесс чем CS, при котором имеется определенное время для адаптации к миокардиальной дисфункции. Новой находкой нашего исследования является то, что число многоядерных гигантских клеток было подобно при CS и IGCM, что позволяет предположить, что эти клетки не играют первичной роли в опредении фенотипа болезни.

Поскольку саркоидоз - мультисистемная болезнь с гетерогенным клиническим курсом, наши результаты не могут быть применены к пациентам с преобладающим вовлечением легкого или других органов. Действительно, только 33 % группы пациентов с CS имели свидетельства внесердечного вовлечения. Другие исследования предполагают, что для внелегочного саркоидоза у Японских пациентов, имеется определенная зависимость от пола (22), что может ограничивать применимость наших результатов к другим этническим группам.

Хотя вопрос, являются ли IGCM и CS различными болезнями, до сих пор дискутируется, результаты нашего исследования показывают существенные гистологические различия между CS и IGCM, которые могут быть клинически полезными. Пациенты с IGCM имели более быстрый клинический курс с более коротким временем от начала симптомов до смерти или трансплантации. Пациенты с IGCM более часто требовали внешней поддержки циркуляции. Несмотря на агрессивный клинический курс IGCM, CS был более часто связан с атриовентрикулярной блокадой или необходимости в кардиостимуляторе. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли терапия изменять естественное течение этих болезней.