Chest. 2004;126:1431-1438.

27-летнее историческое проспективное исследование, 1975-2001 г : тенденции и связь воздействия профессиональных факторов с частотой госпитализаций с легочным саркоидозом и другими болезнями легкого у персонала военно-морских сил США

Edward D. Gorham, MPH, PhD; Cedric F. Garland, DrPH; Frank C. Garland, PhD; Kevin Kaiser, MPH; William D. Travis, MD, FCCP and Jose A. Centeno, PhD
From the Naval Health Research Center, San Diego, CA; Department of Family and Preventive Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA; GEO-CENTERS, Inc, Clinton, MD; and Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC.

Реферат

Цель: мы исследовали отдаленные тенденции частоты госпитализаций пациентов с легочным саркоидозом в большой группе персонала военно-морских сил США и оценили возможную связь саркоидоза с профессиональной деятельностью. Дизайн: была определена частота первой госпитализации для чернокожих и белых мужчин персонала военно-морских сил США в период 1975-2001 г. Место проведения: служба на флоте имеет риск воздействия разнообразных веществ, включая покрытия, используемые для предотвращения заноса самолетов при посадке на палубу судна, которые при удалении с палубы могут находиться в виде аэрозолей. Были идентифицированы частицы, содержащие алюминий, титан и силикаты. Некоторые категории служащих флота могут иметь больший риск воздействия этих веществ, чем другие. Пациенты: случаи госпитализаций включили саркоидоз (n = 674), астму (n = 3,536), эмфизему и хронический бронхит (n = 1,103), различные респираторные состояния из-за воздействия дыма или пара (n = 61) и пневмокониоз (n = 51), наблюдаемые в течение 9,953,607 человеко-лет. Интервенции: никаких. Однако, были сделаны усовершенствования устойств персональной защиты и предприняты другие контрмеры, чтобы предотвращать или ограничить респираторные воздействия в течение службы. Результаты: ежегодная заболеваемость для саркоидоза на 100,000 составила 24.9 для чернокожих мужчин и 3.5 для белых мужчин (отношение чернокожие/белые = 7.1, p < 0.0001). Ежегодная заболеваемость у чернокожих заметно снизились, особенно начиная с 1989 г., но отношение чернокожие/белые осталось высоким до 1999 г. Профессиональные ассоциации были обнаружены и для чернокожих и для белых. Чернокожие судовые механики и авиационые механики имели более чем вдвое более высокую заболеваемость по сравнению со всеми чернокожими. Белые служащие кают-компании (mess management) имели вдвое высокую заболеваемость по сравнению со всеми белыми. Заключение: наблюдалось значительное уменьшение заболеваемости саркоидозом у чернокожих. Предполагается, что болезнь легкого, связанная с поздействием дыма или пара, а также воздейстие антизаносного материала, возможно, ошибочно классифицировалась как саркоидоз, или, альтернативно, саркоидоз связан с воздействием ранее необнаруженного фактора окружающей среды.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная, гранулематозная болезнь неизвестной этиологии. Симптомы саркоидоза высоко переменны. Болезнь может вовлекать любой орган, но более 90 % случаев имеет вовлечение легких (1, 2, 3, 4). Ненормальности, наиболее часто обнаруженные на рентгенограмме легких, включают двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, диффузные легочные инфильтраты и узловые повреждения (5). Наиболее обычными респираторными симптомами являются кашель и одышка (6, 7, 8). По крайне мере половина пациентов может быть бессимптомной и случаи болезни часто обнаруживаются случайно при обычной рентгенографии (2, 3). У некоторых пациентов саркоидоз разрешается в течение 2-3 лет, но от 10 до 15 % пациентов могут иметь хроническую болезнь. Предполагается, что многие случаи болезни разрешаются до того как их обнаруживают (6, 7), но может происходить прогресс к фиброзной болезни. Некоторое постоянное повреждение легкого происходит в 20 % случаев легочного саркоидоза. Болезнь является фатальной в 5-10 % случаев, когда гранулемы или фиброз серьезно ухудшают функцию жизненно важных органов (9).

Хотя с момента обнаружения первого случая саркоидоза в Европе более 100 лет назад было предложено большое число разнообразных, профессиональных, инфекционных и генетических факторов риска, однако причина саркоидоза до настоящего времени остается неизвестной (10). Саркоидоз происходит в обоих полах, во всех возрастных группах и всех расах (11, 12, 13). В Соединенных Штатах саркоидоз наиболее обычен среди 20-40-летних индивидуумов. Его распространенность в 8 раз выше среди чернокожих (40 на 100,000), распространенность у белых оцененивается приблизительно в 5 на 100,000 (11, 12, 13, 14). Существует семейная группировка саркоидоза (15). Генетическая предрасположенность к саркоидозу возможно связана с регионом главного комплекса тканевой совместимости (16). Скандинавы, немцы, ирландцы и пуэрториканцы имеют более высокий риск саркоидоза.

Считалось, что саркоидоз редок в Северной Америке, но в массовом рентгенографическом скрининге в армии США в середине 1940-х годов было идентифицировано большое количество случаев саркоидоза (6). Это привело к проведению нескольких исследований саркоидоза у военных (6, 17, 18, 19). Эти и другие эпидемиологические исследования (20, 21, 22, 23, 24) показали более высокую распространенность саркоидоза у индивидуумов с юго-востока и из сельских регионов США. Из-за изменчивости симптомов, постановка диагноза саркоидоз может быть трудной и требует исключения болезней с подобными признаками и симптомами (25).

Хотя считается, что идентификация инородных тел в гранулемах исключает диагноз саркоидоз, исследования с использованием электронного микроскопа обнаружили инородные частицы, состоящие из кальция, фосфора, силикона и алюминия в гранулематозных повреждениях кожи у некоторых пациентов с кожным саркоидозом (26). Инородные тела, возможно, служили стимулом для формирования гранулемы в некоторых случаях (26).

Сообщалось о развитии саркоид-подобных гранулем легкого у индивидуумов, подвергнутых воздействию стекловолокна, которое состоит из силикатов (29). Одно исследование (30) обнаружило OR 13.2 для индивидуумов, которые подвергалсь воздейстию кристаллического кремнезема на заводе в Исландии, который перерабатывал отложения диатомовых водорослей. Другое исследование (19) указало на возможную связь саркоидоза с назначением на борт авианосцев и воздействия частиц антизаносного материала, покрывающего палубу. В этом антизаносном материале были идентифицированы алюминий, титан, кварц, силикаты, тальк, железо, сульфат бария и стекловолокно (31). Помощники боцмана, назначенные на авианосцы, могли иметь самое сильное воздействие этого материала.

Цель этого эпидемиологического исследования состояла в том, чтобы оценить частоту, с которой болезни легкого, иные чем саркоидоз, ошибочно принимались за саркоидоз и оценить связь между службой во флоте и частотой госпитализаций по поводу саркоидоза. Это исследование оценило заболеваемость саркоидозом у военнослужащих военно-морских сил США, согласно расе и военной специальности.

Материалы и методы

Исследование имело исторический проспективный дизайн. Чтобы определить частоту госпитализаций по поводу саркоидоза среди служащих флота США и их связь возрастом, расой, военной специальностью, были исследованы истории болезни военнослужащих. Случаи саркоидоза, пневмокониоза и других болезней легкого были идентифицированы, используя базу данных приема стационарных больных Министерства Обороны, предоставленную Tricare Management Activity за период 1989-2001 г. и базу данных госпитализаций в период 1975-1988 г. во флоте США. Данные Tricare Management Activity были получены через Executive Information/Decision System, которая включает данные всех военных госпиталей согласно стандарта International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) (32).

Детальные данные по всей популяции в течение 1975-2001 г. были получены из Defense Manpower Data Center, Monterey. Возраст-специфическая частота первой госпитализации по поводу саркоидоза, пневмокониоза, астмы и других болезней легкого, были рассчитаны в зависимости от расы в период 1975-2001 г. Раса-специфическая стандартизированная заболеваемость (SIR) использовалась, чтобы сравнить частоту госпитализаций, скорректированных по возрасту, в зависимости от воздействия и расы. Все данные были были слиты в единую базу данных Career History Archival Medical и Personnel System database of the Naval Health Research Center, что позволило получить историю болезни для каждого индивидуума. Установленными диагнозами были саркоидоз (ICD-9-CM, код 135), пневмокониоз (ICD-9-CM, код 501-505), астма (ICD-9-CM, код 493), эмфизема и хронический бронхит (ICD-9-CM, код 491-492) и респираторные состояния из-за воздействия дыма и пара (ICD-9-CM, код 506).

Результаты

Были рассчитаны ежегодные возраст-специфические заболеваемости для болезней легкого для чернокожего и белого персонала в период 1975 - 2001 г. на основании времени первой госпитализации. Госпитализации в течение этого периода включали саркоидоз (n = 674), астму (n = 3,536), эмфизему и хронический бронхит (n = 1,103), респираторные состояния из-за воздействия пара и дыма (n = 61) и пневмокониозы (n = 51).

Ежегодная частота госпитализаций по поводу саркоидоза была максимальной у белых в возрасте от 35 до 39 лет (6.9 в 100,000). Самая высокая заболеваемость среди чернокожих в возрасте 25 до 29 лет составила 32.8 на 100,000. Общая средняя ежегодная частота госпитализаций была 24.9 на 100,000 у чернокожих и 3.5 у белых. Отношение чернокожие/белые было 7.1 (p < 0.0001).

В отличие от саркоидоза, чернокожие имели наполовину меньшую заболеваемость пневмокониозами по сравнению с белыми, хотя это различие не было статистически значимым. Пневмокониозы были редки в обеих расах. Среднее число случаев астмы, требующих госпитализации, было выше у чернокожих (48.5 на 100,000) чем у белых (31.2 на 100,000), с отношением чернокожие/белые 1.5 (p < 0.0001). Госпитализации по поводу эмфиземы и хронического бронхита прорисходили вдвое чаще у белых (12.0 в 100,000), чем у чернокожих (5.9 в 100,000; p < 0.0001). Первая госпитализация по поводу повреждения легкого из-за вдыхания пара и дыма была одинаково обычной среди чернокожих и белых, с заболеваемостью 0.6 на 100,000 в обеих расах.

Ежегодная заболеваемость саркоидозом в период 1975-2001 г. значительно снизилась и у белых и у чернокожих, но отношение чернокожие/белые осталось высоким. Заболеваемость саркоидозом у чернокожих снизилась примерно наполовину после 1975 г, когда была отменена практика проведения ежегодных рентгенограмм. Заболеваемость у чернокожих снова снизилась после 1989 г, когда было отменено проведение рентгенограммы легких при поступлении на службу и при демобилизации. Частота пневмокониоза в период исследования была слишком низкой, чтобы связать ее с уменьшением заболеваемости саркоидозом.

Астма была намного более обычной, чем другие хронические болезни легкого, и у белых и у чернокожих в период исследования, но заболеваемость существенно не увеличилась среди чернокожих в период исследования, чтобы объяснить одновременное уменьшение заболеваемости саркоидозом среди чернокожих. Тенденция изменения заболеваемости для эмфиземы и ХОБЛ у чернокожих также не могли объяснить уменьшение заболеваемости саркоидозом среди чернокожих.

Связь с профессией существовала среди белого и чернокожего персонала. Чернокожие судовые механики и авиационые механики имели более чем вдвое более высокую заболеваемость по сравнению со всеми чернокожими, белые служащие кают-компании (mess management) имели вдвое высокую заболеваемость по сравнению со всеми белыми служащими.

Обсуждение

Хотя причина саркоидоза неизвестна, предполагалась связь нескольких инфекционных агентов и факторов окружающей среды с развитием саркоидоза (6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 20). Подобно другим респираторным инфекциям, саркоидоз более обычно развивается ранней весной, чем в течение летних месяцев. Сообщалось, о кластерах болезни в некоторых географических регионах и в сельской местности (21, 23, 43, 44).

Эпидемиологические исследования саркоидоза трудны из-за высокой распространенности необнаруженных случаев болезни и большого числа других болезней легкого с подобными клиническими проявлениями, но с иными этиологиями. Например, бериллий может производить серьезную легочную болезнь (бериллиоз), которая походит на саркоидоз (45). Бериллиевая болезнь была признана причиной кластера саркоид-подобной легочной болезни среди молодых женщин, работающих на фабрике флуоресцентных светильников (45). Хотя известно, что на борту некоторых судов имеются источники бериллия, включая металлические сплавы и некоторые виды краски, сыграл ли бериллий какую-либо роль в развитии саркоидоза в этом исследовании, неизвестно. Более современные исследования описали саркоид-подобную легочную болезнь, связанную с воздействием кварца (29, 30), тонера для ксерокса (46), диоксида титана (47, 48), алюминия (49, 50) и циркония (51).

Легочный саркоидоз - диагноз, основанный на семиологии, рентгенографических особенностях и, когда доступно, микроскопической экспертизе ткани. Критерии для легочного саркоидоза во флоте и для гражданского населения были подобны (Robert Calloway, MD; личная переписка, 2004 г.) (51, 52). Ожидалась рентгенограмма с характерными особенностями, такими как двустороння внутригрудная лимфаденопатия и паренхиматозные инфильтраты с исключением других причин их развития, отрицательная туберкулиновая кожная проба, кашель или одышка, не объясненные другими причинами (53). Если проводилась биопсия, ожидалось обнаружение неказеозных гранулем.

Как и у гражданского населения, легочный саркоидоз был диагностирован главным образом методом исключения (5). До 1975 г. многие случаи были обнаружены благодаря характерным рентгенографическим ненормальностям. В случаях, идентифицированных другими методами и после 1975 г, процесс исключения начинался с принятия решения, соответствует ли клиническая картина саркоидозу. Обычно клиническая картина включала продолжительный кашель в отсутствие другой причины, усиление одышки в отсутствии другой причины, двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, кожные высыпания, гранулемы в кожных повреждениях, лихорадку, увеит, нарушения сердечного ритма, гранулемы при биопсии печени, гиперкальциемия (в зависимости от степени воздействия ультрафиолета) или потеря веса.

Когда это было возможно, выполнялась бронхоскопия, чтобы получить образец эпителиальной ткани легкого. Грибковые болезни исключались с помощью культуральных исследований. Бронхоскопия рассматривалась как необходимая процедура для постановки окончательного диагноза саркоидоз. Бронхоскопия была выполнена приблизительно у двух третей служащих, у которых был установлен диагноз саркоидоз, хотя категорические данные не доступны (Christopher T. Lewis, MD; личная переписка; 2004 г). Проведение бронхоскопии рекомендуется в большинстве случаев, так как диагноз саркоидоз может быть причиной для перевода на другое место службы или увольнения со службы.

Флот разработал централизованную электронную систему хранения данных всех госпитализаций в клиниках флота США начиная с 1966 г., известную как Career History Archival Medical and Personnel System (54). С 1975 г. до 1998 г. в нее были включены данные всех госпитализаций, но не амбулаторных посещений.

Интенсивное медицинское обследование до поступления на военную службу выполняется для всего военного персонала. Это обследование исключает поступление любого индивидуума с историей саркоидоза на военную службу, на том основании того, что эта болезнь может прогрессировать. У индивидуумов с хроническим кашлем или одышкой проводится рентгенограмма легких и они увольняются со службы, если имеется двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия или любые другие рентгенологические или клинические свидетельства саркоидоза.

Обычной процедурой в течение 1960-х и в начале 1970-х годов была госпитализация индивидуумов с рентгенографическими ненормальностями при массовых рентгенографических скринингах для поиска туберкулеза. Когда в 1975 г. согласно Navy Medical Instruction массовые рентгенографические скрининги были прекращены, госпитализации для оценки возможного саркоидоза, основанного исключительно на массовом скрининге не проводились.

Пациенты с подозреваемым легочным саркоидозом обычно госпитализировались для оценки и постановки диагноза, так как считалось, что хроническая, прогрессующая болезнь такая как легочный саркоидоз может быть основанием для увольнения с военной службы. Начиная с середины 1980-х, эта политика была изменена и оценка подобных пациентов иногда выполняется амбулаторно, кроме серьезных симптоматических случаев.

Начиная с 1975 г. рентгенограмма проводилась только у симптоматических индивидуумов, с постоянным кашлем или пневмонией (Robert Calloway, MD; личная переписка, 2004 г.). Начиная с конца 1980-х, большая часть пациентов оценивалась амбулаторно, включая проведение бронхоскопии. Увеличение частоты использование бронхоскопии в амбулаторных условиях вероятно привело к уменьшению частоты первой госпитализации по поводу саркоидоза начиная с конца 1980-х.

Частота первого амбулаторного посещения по поводу саркоидоза в период с 1997 до 2003 г. была 27.2, 17.3, 19.3, 19.7, 14.5, 14.6 и 14.6 на 100,000 человек в год, (94, 57, 61, 62, 46, 47 и 47 случаев, соответственно). Эти данные говорят, что частота первого амбулаторного посещения по поводу саркоидозу во флоте несколько снизились в течение 1997-2003 г. Источником этих данных является Defense Medical Epidemiology Database.

Это и более рание исследования (19, 54) обнаружили более высокую заболеваемость саркоидозом, основанную на частоту первой госпитализации, для чернокожих, чем для белых (19, 55). Средняя ежегодная заболеваемость саркоидозом на 100,000 с 1975 до 2000 г. составила 21.9 для чернокожих и 3.5 для белых. Она была более низкой, чем средняя ежегодная заболеваемость на 100,000 для чернокожих (29.8) и белых (9.6) в Детройте в период с 1990 до 1994 г. (14). Большая серьезность начальных проявлений у чернокожих пациентов, возможно, вела к более высокой вероятности госпитализации. Если это так, высокое отношение чернокожие/белые, которое наблюдалось при оценке частоты первой госпитализации, могло бы, по крайней мере частично, быть объяснено большей серьезностью болезни у чернокожих. Однако, отношение чернокожие/белые среди амбулаторных посещений было 5:1, предполагая, что имелись другие факторы, кроме различий из-за различной вероятности госпитализации чернокожих и белых.

Наше исследование обнаружило более высокое значение OR для чернокожих (OR, 8.6; 95 % CL, от 7.5 до 10.0), поступление на службу до 1985 г. (OR, 4.7; 95 % CL, от 3.6 до 6.3), продолжительность службы (OR, 1.1 в год; 95 % CL, от 1.1 до 1.2) и возраст > 20 лет при поступлении на службу (OR, 1.4; 95 % CL, от 1.3 до 1.7). Предыдущее исследование не производило расчет OR для различных профессий. OR рассматривалось в зависимости от того, было ли судно ''чистым'' или ''грязным'', с точки зрения ингаляции различных веществ. Исследование обнаружило OR 0.06 (95 % CL, от 0.0 до 0.3), связанное с назначениями на ''чистые'' суда. После того, коррекции по расе, OR для ''чистых'' судов было 0.33 (95 % CL, от 0.10 до 0.84). В число ''грязных'' были включены авианосцы, ремонтные или другие корабли индустриального типа. В число ''чистых'', были включены стационарные, исследовательские, грузовые корабли и корабли сопровождения.

Наши результаты совместимы с результатами предыдущего исследования Jajosky (19), включая обнаружение увеличения относительного риска, связанного с назначением на авианосцы. Наше исследование отличалось от (19) дизайном и исследованием тенденций заболеваемости для более широкого диапазона легочных болезней. Также мы проанализировали связь со специфическими профессиями, что не было сделано ранее. Наше исследование идентифицировало увеличение заболеваемости саркоидозом у судовых и авиационых механиков и служащих кают-компании, которые не были идентифицированы в предыдущем исследовании.

Наше исследование указывает на необходимость дальнейшего исследования причины уменьшения заболеваемости во флоте. Хотя это может отражать пока неизвестные тенденции во всей популяции, другим потенциальным объяснением является влияние неизвестных факторов, которые могут быть связаны с риском саркоидоза. Симптомы легочного саркоидоза могут походить на симптомы гиперреактивности дыхательных путей (57). Возможно, что часть уменьшения заболеваемости саркоидозом могла бы отражаться увеличением заболеваемости для астмы или других болезней легкого, с симптомами, подобными саркоидозу в течение этого периода (58). Более высокая частота первой госпитализации по поводу астмы у чернокожих является интригующей, но причины этого в настоящее время неизвестны. Хотя легочный саркоидоз может прооявляться одышкой или болезнью дыхательных путей, вряд ли он ошибочно был принят за астму, из-за различий рентгенографических проявлений (59, 60). Отсутствие одновременного увеличения заболеваемости для пневмокониозов, астмы, эмфиземы и ХОБЛ - свидетельствует против этого объяснения. Должно быть отмечено, что диагноз эмфиземы или ХОБЛ у индивидуумов в возрасте < 45 лет, каких большинство среди служащих флота, должен рассматриваться с высокой степенью подозрительности, так как эти болезни наиболее распространены у более старших пациентов с продолжительной историей курения (61).

Только несколько профессий имело увеличенный риск саркодиоза и степень увеличения риска была умеренной. Возможные факторы, которые могли повлиять на заболеваемость, включали изменения состава антизаносного материала, обязательное использование респираторов и другие меры, предназначенные, чтобы предотвратить или ограничить респираторные воздействия. Наше исследование обнаружило профессиональные связи среди и белого и чернокожего персонала. Например, чернокожие авиамеханики (12 случаев) имели приблизительно вдвое более высокую заболеваемость, чем другие профессии. Авиамеханики обычно работают на палубе авианосцев, и можно ожидать, что они подергались воздействию антизаносного материала или сплавов, содержащих бериллий.

Самая сильная положительная связь с саркоидозом наблюдалась для чернокожих служащих. Согласно анкетного опроса ветеранов, эти люди работали в прачечных, выполняли сухую чистку на борту судна и были парикмахерами. В прачечных создается среда с высокой влажностью из-за использования горячей воды и пара. Сухая чистка требует использования растворителей типа перхлорэтилена. До недавнего времени, парикмахеры использовали тальк. Парикмахеры также возможно подвергались воздействию микроскопических частиц углерода от двигателей машинок для стрижки волос. Служащие кают-компании, повара и уборщики на кухне также работают в окружающей среде с высокой влажностью. С этими результатами совместимо сообщение (62) об увеличении риска саркоидоза при воздействии влажных сред.

Название профессии - плохая замена специфического воздействия, которое могло бы быть связано с саркоидозом или другими болезнями легкого. Однако, связь саркоидоза с назначением на авианосцы, обнаруженная в этом и в предыдущем исследовании (19), предполагает две возможности. Первое объяснение состоит в том, что связанная с антизаносным материалом болезнь легкого была ошибочно диагностирована как саркоидоз. Другое объяснение - то, что существует ранее неизвестная связь с саркоидозом, которая связана с обслуживанием авиационной техники. Эта возможность нуждается в дальнейшем исследовани, но требует лучшей характеристики профессиональных воздействий и факторов окружающей среды.