N Engl J Med 2009;360:802-809
Случай нейросаркоидоза с головокружением, лицевой слабостью и приступами
Didier Cros, M.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Eugene J. Mark, M.D.
From the Department of Neurology; the Division of Neuroradiology, Department of Radiology; and the Department of Pathology, Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology, Radiology, and Pathology, Harvard Medical School
История болезни
Dr. Sang-Woo (Steve) Han (Neurology): 37-летняя женщина поступила в отделение скорой помощи с приступом. Четыре месяца назад, несколько раз в неделю начали происходить эпизоды головокружения, которые продолжались несколько часов и были связаны с тошнотой и рвотой. Она была госпитализирована в отделение скорой помощи другой клиники; был назначен меклизин и пациенту было рекомендовано обратиться к терапевту. В течение следующих 3 месяцев эпизоды головокружения, связанные со звоном в ушах, ухудшением слуха, сильной болью в правом ухе и трудностью при ходьбе, повторялись несколько раз в неделю.
Осмотр отоларингологом не показал патологии. Признаков поражения черепных нервов не наблюдалось. Был поставлен диагноз эндолимфатической водянки (болезнь Меньера) и рекомендована низкосолевая диета. КТ придаточных пазух носа показала умеренное утолщение слизистой верхнечелюстных пазух с умеренными воспалительными изменениями решетчатой пазухи. Были назначены триамтерен и гидрохлортиазид, лечение меклизином было продолжено с частичным улучшением симптомов.
За месяц до последующей госпитализации, магнитно-резонансная томография головного мозга показала образование диаметром 2 мм в правом внутреннем слуховом канале, совместимое с шванномой и несколько очагов гиперинтенсивного сигнала на T2-взвешенных изображениях в белом веществе лобной доли и субинсулярном регионе с двух сторон, совместимые с неспецифическим глиозом. Было намечено проведение электрокохлеограммы и повторный осмотр отоларинголога.
Приблизительно через 2 недели (за 2 недели до последней госпитализации), пациент проснулся утром с правосторонней лицевой слабостью. За 3 дня до госпитализации произошел эпизод головокружения. Утром в день госпитализации, дочь пациента нашла ее на кровати, без сознания, с судорожным движением конечностей и слюнотечением. Судороги продолжались приблизительно 5 минут. Была вызвана скорая помощь и пациент был госпитализирован. После прибытия в клинику, пациент пришел в сознание; она сообщила о слабости и нарушении равновесия непосредственно перед приступом, но без головной боли.
Температура 37.1°C, кровяное давление 114/78 mm, пульс 122 удара в минуту, частота дыханий 22 в минуту, сатрурация кислорода 97 %. Рост 157.5 см, вес 44.5 кг. Пациент был способен выполнять простые команды; речь была нарушена. Имелось правостороння слабость лица; глубокие сухожильные рефлексы 3+ с мышечной спастичностью и клонусом правой ноги. Общий анализ крови; уровни глюкозы, электролиты, кальций, калий и магний в сыворотке; функция печени и почек были нормальными. Электрокардиограмма показала синусовую тахикардию. Были назначены лоразепам и фенитоин внутривенно. КТ головного мозга без контраста не показала интрацеребрального кровоизлияния. После проведения КТ развилась сильная боль в левом бедре, которую купировали морфином. Приблизительно через 7 часов после госпитализации пациет был перевезен на санитарной машине в другую клинику.
Мать больной сообщила, что до приступа пациент имел головную боль, боль в ушах, в бедре и отсутствие аппетита. В детстве у пациета были приступы с лихорадкой. Шесть лет назад вследствие травмы произошел перелом левого бедра; через 3 года после этого этого из-за остеонекроза было проведено протезирование тазобедренного сустава. Другие хирургические вмешательства включали тонзиллэктомию, конизацию шейки матки и кесарево сечение. 18 месяцев назад развилась аменорея. Тест на ВИЧ был отрицательным. Больная родилась на Аляске (коренное население) и была удочерена в детстве. Ее дети были здоровы; относительно ее биологических родственников никакой информации не имелось. Она жила отдельно с тремя детьми и работала продавцом. Она не принимала наркотики, но ежедневно употребляла алкоголь и курила. Имелась аллергия на кодеин и пенициллин. Текущая терапия включала меклизин, триамтерен и гидрохлортиазид.
При поступлении в клинику больная первоначально была сонной, но позднее стала взволнованной, агрессивной и отказывалась от обследования. Температура 36.6°C, кровяное давление 95/64 ммHg, пульс 100 ударов в минуту, частота дыханий 16 в минуту, сатурация кислородом 97 %. Эмоциональное состояние - в диапазоне от агрессивного до слез. Ориентировка в пространстве и времени была нарушена. Брюшная полость была мягкой с умеренной диффузной болезненностью. Остальная часть физикальной экспертизы была без особенностей. Речь была быстрой. Наблюдалась асимметрия мимических мышц, с правосторонней слабостью. Реакция зрачков на свет была нормальной с горизонтальным нистагмом, без птоза. Слух нарушен не был; наблюдалась умеренная дизартрия. Функции других черепных нервов, внимание, память и способность производить вычисления не были оценены. Подвижность левой ноги была ограничена из-за боли в бедре; сила мышц была нормальной. Наблюдалась гиперрефлексия рук и ног; подошвенный рефлекс был разгибательным. Положение и движение рук и ног были заметно нарушены. Больная передвигалась на пальцах ног мелкими шагами, при ходьбе ноги перекрещивались.
Общий анализ крови; электролиты, глюкоза, билирубин, белок, функция почек и печени были нормальными. Тест на беременность был отрицательным. Анализ мочи был нормальным кроме токсикологии, которая показала присутствие опиатов. Рентгенограмма грудной клетки, бедра, таза и ноги были нормальными. МРТ головного мозга, была неудачной из-за непроизвольных движений головы, несмотря на использование лоразепама. Однако, на T2-взвешенных и FLAIR изображениях была отмечена гиперинтенсивность сигнала в височных долях и в gyri recti, более значительная слева, чем справа. Наблюдалось помутнение правой верхнечелюстной пазухи. Больная была переведена в отделение неврологии.
В течение первых 3 дней пациент оставался возбужденным и агрессивным, что потребовало использования фиксации к кровати. Были назначены фенитоин, магний, ацикловир, фолат, тиамин, никотиновый пластырь и далтепарин. Лоразепам и оланзапин использовались для снижения возбуждения, морфин для уменьшения боли в бедре. На третий день госпитализации пациент был оценен психиатром. Больная была сонливой и не ориентировалась в пространстве и времени. Память была нарушена. Речь была нечленораздельной, замедленной и несвязанной. C-реактивный белок 23.2 мг/л (норма < 8.0); реакция оседания эритроцитов, электролиты и электроэнцефалография были нормальными. Оланзапин был отменен и был назначен галоперидол.
На четвертый день госпитализации когнитивный статус значительно улучшился; она описала три из трех объектов увиденных 5 минут назад и правильно назвала имена последних президентов. Движения экстраокулярных мышц нарушены не были, нистагма не наблюдалось. Имелась слабость мимических мышц справа и увеличенный тонус разгибателей обеих ног, голеностопные суставы были согнуты внутрь, ноги были перекрещены. Сила мышц была нормальной, хотя для левой ноги полную оценку было провести невозможно из-за боли в бедре. Сенсорная экспертиза была нормальной. Наблюдалась гиперрефлексия рук и ног а также клонус левого голеностопного сустава. Подошвенный рефлекс был разгибательным. Походка была патологической, с циркумдукцией левой ноги.
Была выполнена люмбарная пункция. Цитологическая экспертиза ЦСЖ показала увеличенное число лимфоцитов, преобладающе зрелых. Кожная проба с туберкулином была отрицательной. Проточная цитометрия показала отношение CD4:CD8= 3:4. Повторная МРТ показала обширные, многоочаговые, узловые области, поражающие лептоменинкс и эпендиму, сосуды чечевицеобразного ядра и полосатого тела, гиппокамп и зрительные нервы с двух сторон, в пределах rectus gyrus, зрительного перекреста, гипофиза и пределах правого внутреннего слухового канала. Как и ранее, была отмечена гиперинтенсивность сигнала в височных долях и в gyri recti на T2-взвешенных и FLAIR изображениях. Ангиография сосудов головы и шеи была нормальной.
На седьмой день госпитализации, МРТ позвоночного столба показала лептоменингиальные узелки, поражающие цервикальный спинной мозг и мозговой конус (conus medullaris), а также поражение паренхимы цервикального спинного мозга. КТ грудной клетки и брюшной полости показала двустороннюю внутригрудную и средостенную лимфаденопатию, небольшое утолщение бронхиальных стенок и небольшое увеличение забрюшинных и брыжеечных лимфатических узлов. Антинуклеарное антитела (ANA) были положительны 1:320. Уровни тиреотропина, пролактина и фолликулстимулирующего гормона были нормальными. Ацикловир и далтепарин были отменены.
На двенадцатый день госпитализации была выполнена трансбронхиальная биопсия, которая показала умеренный неспецифический интерстициальный фиброз без признаков гранулем или злокачественного новообразования. Через 3 дня была быполнена биопсия твердой мозговой оболочки и коры головного мозга; патологическая экспертиза не показала отклонений. Уровень АПФ в сыворотке был 36 U/L (норма 7-46).
Дифференциальный диагноз
Dr. Didier Cross: ранее здоровая 37-летняя женщина имела неврологические проявления в течение 4-месяцев, включая головокружение, тошноту, слабость лица, двусторонний пирамидальный синдром и приступы, которые были суггестивны для многоочаговой патологии центральной нервной системы. Также, продолжительная аменорея может указывать на нарушение эндокринной функции. Пациент был афебрильным. Тест на ВИЧ был отрицательным. Каковы результаты радиологических исследований?
Dr. Р. Gilberto Gonzalez: попытка МРТ головного мозга при поступлении в клинику была неудачной из-за движения головы, несмотря использование седативных средств. Повторная МРТ на четвертый день госпитализации показала обширные участки ненормальности сигнала в лептоменинксе, гипофизе, эпендиме и паренхиме с линейным и узловым паттерном. МРТ позвоночника показала поражение паренхимы цервикального спинного мозга. КТ грудной клетки показала претрахеальную и двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию.
Dr. Didier Cross: поражение спинного и гловного мозга может происходить при большом количестве состояний. Обнаружение средостенной и внутригрудной лимфаденопатии у этого пациента помогает уменьшить количество дифференциальных диагнозов. Я участвовал в наблюдении этого этого пациента и мы рассматривали возможность опухолевых, инфекционных, воспалительных и гранулематозных болезней.
Неоплазия
Хотя у пациента не имелось ранее диагностированного системного онкологического заболевания, мы рассматривали возможность метастазов. Злокачественные новообразования молочных желез, легких и желудочно-кишечного тракта, меланома и лимфома объясняют большинство случаев метастазов в мозговой оболочке. При нормальных результатах клинической экспертизы кожи и молочных желез и результатов КТ грудной клетки и брюшной полости, мы подозревали лимфому, поражающую внутригрудные лимфатические узлы. Также мы рассматривали первичную лимфому ЦНС, так как при этом состоянии лептоменингиальные ненормальности наблюдаются у 40 % пациентов и приблизительно у 8 % пациентов они являются первым проявлением болезни (1,2).
Экспертиза цереброспинальной жидкости является самым важным исследованием при диагностировании менингеального карциноматоза. ЦСЖ была получена при люмбарной пункции, которая является оптимальным методом оценки возможной злокачественной инфильтрации, поскольку конский хвост (cauda equina) часто поражается патологическим процессом. Ложноотрицательные результаты могут быль получены, если цереброспинальная жидкость получена из непораженного участка субарахноидального пространства. В нашем случае, цитологическая экспертиза не показала никаких признаков неоплазии. Проточная цитометрия не показала признаков лимфомы.
Инфекционные болезни
Лептоменинкс могут поражать множество инфекционных болезней. Лептоменинкс может поражаться при туберкулезе. Туберкулез также может поражать черепные нервы и вызывать васкулит мозговых артерий, что приводит к инсульту а также может вызывать нарушение оттока цереброспинальной жидкости, что приводит к гидроцефалии. Хотя туберкулез ЦНС очень редок (в США менее 200 случаев в год), он должен быть диагностирован быстро, так как имеет плохой прогноз несмотря на терапию. Экспертиза цереброспинальной жидкости у нашего пациента не показала присутствия кислотоупорных организмов, но эта экспертиза должна быть повторена, если имеются явные клинические признаки инфекции. У нашего пациента вероятность туберкулеза была низкой, так как отсутствовала лихорадка, СОЭ была нормальной, в легких отсутствовали кавитарные повреждения и туберкулиновая кожная проба была отрицательной.
Также мы рассматривали возможность сифилиса, так как нейросифилис может приводить к лимфоцитозу ЦСЖ, как у нашего пациента. Серьезное лептоменингиальное воспаление может вызывать множественные черепные невропатии и инфекционный васкулит с возможным инсультом и гидроцефалией. Поражение паренхимы головного и спинного мозга может быть следствием сифилитических гумм. Сифилис у нашего пациента был исключен исследованиями крови и цереброспинальной жидкости.
Нейроборрелиоз может вызывать менингит и энцефаломиелит, который чаще вызывают штаммы бореллий, эндемичных для Европы. чем для северной Америки (3). Фактически, нейроборрелиоз и менинговаскулярный сифилис имеют значительное патологическое подобие, причем первичный боррелиоз намного более обычнен чем сифилис, особенно в Новой Англии. Неврологические проявления развиваются у 15 % пациентов с болезнью Лайма и включают черепные невропатии, радикулоневрит и лимфоцитарный менингит. Иногда развивается генерализованная невропатия, сходная с синдромом Гийена - Барре. У нашего пациента исследование антител к бореллиям и результаты ПЦР позволили исключить болезнь Лайма.
Воспалительные и гранулематозные болезни
При гранулематозе Вегенера менингит может быть начальное клиническим проявлением (5), хотя чаще происходят периферические и черепные невропатии. Гранулематоз Вегенера чаще поражает верхние и нижние дыхательные пути и почки. Нормальная СОЭ и отсутствие повреждений легкого у этого пациента были доводами против этого диагноза, как и тест на антинейтрофильные цитоплазматические антитела, который был отрицательным.
Мы рассматривали возможность системной волчанки, так как ANA были положительными 1:320. Лептоменингиальная болезнь и миелопатия могут развиваться у пациентов с волчанкой, хотя очень редко (6). Другие нейропсихиатрические проявления при СКВ включают инсульт, транзиторную ишемическую атаку, приступы, психоз, когнитивные нарушения, деменцию и делирий (7). Наш пациент имел многие из этих проявлений. Первичные неврологические проявления при СКВ происходят в 24 % случаев (6), обычно у пациентов с ANA и антителами к двухспиральной ДНК.
Также мы рассмотрели другие воспалительные состояния. Ревматоидный артрит может вызывать болезнь ЦНС, но она обычно развивается у пациентов с серьезным ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором (8). Синдром Сьёгрена в редких случаях вызывает менингоэнцефалит, но аутоантитела, коррелирующие с синдромом Сьёгрена у нашего пациента отсутствовали.
Нейросаркоидоз
Нейросаркоидоз рассматривался как наиболее вероятный диагноз ввиду паттерна поражения ЦНС и наличия средостенной и внутригрудной лимфаденопатии. Согласно исследованиям аутопсий, нервная система поражается у 25 % пациентов (10), но только половина из этих пациентов имеют клинически явные неврологические проявления (2). Приблизительно у 40 % пациентов с нейросаркоидозом, саркоидоз ранее был диагностирован в другом органе, наиболее часто это был легочный саркоидоз или саркоидоз глаз. Черепные невропатии, особенно зрительных и лицевых нервов, являются наиболее обычными проявлениями нейросаркоидоза и отмечены у 30-40 % пациентов с нейросаркоидозом. Поражение спинного мозга, как у нашего пациента, также являются обычным (12). Иногда, как у нашего пациента, развивается психоз.
Результаты МРТ головного мозга обычно включают множественные повреждения белого вещества с или без поражения мозговой оболочки. Иногда при нейросаркоидозе обнаруживают уединенное паренхиматозное повреждение, повреждение зрительного нерва или повреждение спинного мозга или результаты могут быть нормальными (11). Иногда у пациентов с нейросаркоидозом происходит поражение гипоталамуса или гипофиза, что могло быть ответственным за аменорею у нашего пациента. АПФ производится саркоидными гранулемами и уровень АПФ в сыворотке увеличен у 60 % пациентов с саркоидозом. Однако, нормальный уровень АПФ, как у нашего пациента, не позволяет исключить саркоидоз. Чувствительность и специфичность увеличения уровня АПФ в цереброспинальной жидкости неизвестны.
Диагноз нейросаркоидоз должен быть подтвержден при микроскопической экспертизе биопсийной ткани. Так как неказеозные гранулемы не патогномоничны для саркоидоза, паттерн неврологических проявлений и поражения других органов, должны быть совместимы с саркоидозом. Альтернативные диагнозы должны быть исключены. Диагноз нейросаркоидоз считается доказанным, если при биопсии мозга или мозговой оболочки обнаружены саркоидные гранулемы. Диагноз нейросаркоидоз рассматривается как вероятный, если саркоидные гранулемы обнаружены не в ЦНС, а в других тканях, например в ткани легкого или лимфатических узлов. После того, как биопсия легкого у нашего пациента не показала признаков саркоидоза или злокачественного новообразования, мы выполнили биопсию мозга и мозговой оболочки. Мы считали, что у пациента с таким сочетанием неврологических проявлений, обнаружение неказеозных гранулем в головном мозге подтвердит диагноз саркоидоз и позволит исключить другие диагнозы. Однако, результаты биопсии мозга и мозговой оболочки были нормальными. Естественно, что дальнейшей целью стали средостенные лимфатические узлы.
Патологическое исследование
Dr. Eugene J. Mark: Была выполнена медиастиноскопия с биопсией нескольких увеличенных лимфатических узлов. Гистопатологическая экспертиза показала компактные, ненекротические гранулемы, замещающие приблизительно 80 % ткани лимфатического узла. Лимфатический узел имел области склероза, наблюдалась гиалинизация некоторых гранулем. Все гранулемы были гистологически подобны, что характерно для саркоидных гранулем, в отличие от гранулем, вызыванных микобактериальной или грибковой инфекцией (13,14). Окрашивание биопсийной ткани и культуральные исследлования не показали присутствия микроорганизмов. Комбинация гистопатологических, клинических и рентгенографических данных указывала на диагноз саркоидоз (13,14).
Распределение гранулем при саркоидозе в различных органах несколько отличается. В легком, гранулемы преимущественно распределены перилимфатически (15,16,17) При поражении ЦНС, саркоидные гранулемы преимущественно поражают мозговую оболочку. Также может поражаться эпендима с поражением сосудистого сплетения (choroid plexus) и формированием узелков и масс, которые могут простираться в паренхиму (18,19).
Диагноз Dr. Didier Cross. Нейросаркоидоз.
Лечение
Dr. Kevin N. Sheth (Neurology): при поступлении в клинику пациент имел явный психоз и нам потребовалось несколько дней, чтобы провести физикальную экспертизу. Остается неясным, было ли это состояние вызвано нейросаркоидозом или было реакцией на лоразепам. После того, как саркоидоз был диагностирован, мы начали лечение преднизоном с высокой дозировкой. При этом произошло быстрое улучшение, с разрешением головокружения и постепенным исчезновением неврологических симптомов. Фенитоин был отменен. Через несколькими месяцев после начала лечения преднизоном, восстановился менструальный цикл. Через 8 месяцев терапии, пациент имел остаточную гиперрефлексию конечностей, но сила и мышц походка были нормальными; преднизон был отменен.