Eur Respir J 2005; 26:778-785

Некротизирующий саркоидный гранулематоз: клиническая, функциональная, эндоскопическая и радиографическая оценка

C. Quaden, I. Tillie-Leblond, A. Delobbe, L. Delaunois, A. Verstraeten, M. Demedtsand B. Wallaert
Service de Pneumologie et d'Immuno-Allergologie, Hopital Calmette, CHRU, Lille, France. Service de Pneumologie, Cliniques Universitaires UCL, Mont-Godine. Service de Pneumologie, AZ-Saint Lucas, Gent, and Service de Pneumologie, Universite Zickenhuizen, Leuven, Belgium.

Реферат

Некротизирующий саркоидный гранулематоз (NSG) - редкая болезнь, диагностированная на основании патологических особенностей. Мы сообщаем о характеристиках 14 случаев NSG. Средний возраст появления первых симптомов болезни был 37 лет, средняя задержка между первыми симптомами и постановкой диагноза была 1 год. Внелегочные симптомы были более обычными (12 из 14 пациентов), чем респираторные (8 из 14 пациентов). 7 пациентов имели воспалительный синдром. Бронхоальвеолярный лаваж был выполнен у 8 пациентов и не имел ненормальностей в 3 случаях. Легочная функция была нормальной у 13 пациентов, но DLco была уменьшена у 8 пациентов. КТ показала уединенные узелки у 4, двусторонние узелки у 3 и инфильтраты у 7 пациентов. Один пациент умер вследствие неврологических осложнений, несмотря на лечение кортикостероидами. Два эпизода рецидива наблюдались у пациентов, леченных кортикостероидами. Два рецидива также произошли после хирургической операции. Рецидивов не произошло у 5 нелеченных пациентов. У 2 пациентов впоследствие был обнаружен рак легкого, через 26 месяцев и 8 лет, соответственно.

Введение

Некротизирующий саркоидный гранулематоз (NSG) - редкая системная болезнь, характеризованная саркоид-подобными гранулемами, васкулитом с различной степенью некроза. Начиная с первого описания NSG в 1973 г. Liebow (1), было опубликовано несколько дополнительных сообщений. Этиология и патогенез NSG неизвестны. Гистологические особенности NSG связаны с разнообразными клиническими проявлениями. По этой причине, неизвестно, является ли NSG фактически отдельной болезнью или неспецифической реакцией на различные триггеры. Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы описать клинический курс пациентов с NSG.

Пациенты

Исследование проводилось в пяти пульмонологических отделениях университетских клиник (Lille и Roubaix, Франция; Mont-Godine, Gent и Leuven, Бельгия). В центрах были идентифицированы все пациенты с NSG, диагностировные в период 1 января 1989 г. - 31 декабря 2003 г. Пациенты включались в исследование, если они имели патологические признаки NSG, паренхиматозные саркоид-подобные гранулемы и неказеозный некроз, связанный с гранулематозным, гигантоклеточным или лимфоцитарным васкулитом, поражающим артерии и вены без признаков бактериальной или грибковой болезни (окрашивание и культуральные исследования).

Пациенты посещали пульмонологическое отделение не реже одного раза в 6 месяцев. Для фиксирования характеристик пациентов использовалась стандартная форма, которая включала: 1) эпидемиологические характеристики (возраст, пол, статус курения, проофессия); 2) клинические и функциональные параметры, результаты компьютерной томографии (КТ) при начальной оценке; 3) дополнительная оценка после лечения, то есть результаты КТ, клинические и функциональные параметры.

Результаты

Клинические особенности

В исследование были включены 14 пациентов из 5 различных центров. Из них, 12 пациентов наблюдались тремя центрами. Два из этих пациентов были описаны ранее (5, 6). Пациенты наблюдались от 18 до 125 месяцев (в среднем 56.6 месяцев).

Из 14 пациентов, 10 были женщинами, 4 мужчинами (средний возраст 42 года, диапазон: 15-67 лет), все были белыми. Пациенты ранее имели следующие болезни: легочный туберкулез (n = 2); диабет второго типа (n = 2); болезнь щитовидной железы (n = 2); рак пищевода (n = 1) и идиопатическую тромбоцитопению (n = 1). Все пациенты кроме одного во время начальной оценки были симптоматическими. Пациент 11 был бессимптомным, повреждения легкого были обнаружены случайно при проведении рентгенограммы легких. Продолжительность симптомов до госпитализации составляла от нескольких недель до одного года. Внелегочные проявления (86 %) были более частыми, чем легочные (57 %). В 58 % случаев, внелегочные проявления появились в одно время с легочными. В 29 % случаев, внелегочные проявления предшествовали легочным, например спустя 2 года после появления кожных повреждений у пациента 14. Внелегочные проявления развились вслед за легочными проявлениями в 17 % случаев, со средней задержкой 1 год.

Два пациента (5 и 10) имели сухой синдром с кератоконъюнктивитом и ксеростомией (тест Ширмера и биопсия слюнной железы). Наиболее серьезная внелегочная болезнь развилась у пациента 6, у которого после хронического увеита развился парез четырех конечностей, мозжечковый синдром и паралич черепных нервов. Этот пациент имел множественные узловые повреждения мозга на МРТ. Биопсия мозга не была выполнена. NSG был диагностирован после исключения других причин этого состояния, включая экспертизу цереброспинальной жидкости.

Исследования легких были нормальны у всех, кроме пациента 12, у которого имелись инфильтраты в нижних долях на рентгенограмме.

Воспалительные маркеры

Реакция оседания эритроцитов (ESR) была ускорена у 9 из 14 пациентов и была > 100 mm·h-1 в двух случаях (пациенты 1 и 7). Другие маркеры воспаления (С-реактивный белок и фибриноген) были в пределах нормы. Уровень АПФ был нормален во всех случаях. Все пациенты были отрицательны для ревматоидного фактора и ANCA. У пациента 5, который имел сухой синдром, были обнаружены антинуклеарные антитела, SS-A и SS-B.

Исследования функции легких

Объем легкого был нормальным у 13 из 14 пациентов. Обструктивный дефект был обнаружен у пациента 12, который много курил. Этот дефект не улучшился при последующем лечении бета-2-адреномиметиками. Небольшое уменьшение DLco наблюдалось у 8 из 11 пациентов.

Результаты КТ

Наиболее обычной особенностью (7 из 14 случаев) были альвеолярные инфильтраты, наиболее обычно в субплевральной области. Бронхограммы были найдены у 4 пациентов (1, 2, 7 и 9). Уединенные узелки были обнаружены у 4 и двусторонние узелки с регулярным краями у 3 пациентов (3, 13 и 14). Узелки не были специфически связаны с любой долей легкого. Узелки имели размер 2-4 см в диаметре. Кавитация была обнаружена только в двух случаях (пациенты 11 и 12). Внутригрудная или средостенная лимфаденопатия была обнаружена в 5 случаях (пациенты 6, 7, 9, 10 и 12). Лимфаденопатия не была компрессионной (максимальный диаметр 2 см у пациента 6) и была двусторонней. Плевральное утолщение было отмечено в только в двух случаях (пациенты 1 и 10). Утолщение плевры было минимальным и расположено рядом с паренхиматозным узелком. Плевральных выпотов обнаружено не было.

Результаты биопсии

Цитологическая экспертиза не показала атипичных клеток у всех пациентов. Материалы трахеобронхиальной биопсии были отрицательны для бактерий, грибов и кислотоупорных организмов. БАЛ был выполнен у 8 пациентов, включая много курящего пациента. Индекс клеток в ЖБАЛ был нормальным в трех случаях (пациенты 1, 2 и 4). 6 пациентов имели увеличенное общее число клеток. Процент нейтрофилов был увеличен у двух пациентов, процент эозинофилов у одного и процент лимфоцитов у двух пациентов. У двух пациентов с увеличенным процентом лимфоцитов, отношение CD4+/CD8+ было 0.9 и 1.4 (пациенты 7 и 10, соответственно). Патологические результаты суммированы ниже.

Патологические результаты

Так как NSG характеризуется некоторыми гистопатологическими особенностями, категорический диагноз зависит от правильной патологической оценки материалов биопсии. Бронхиальная биопсия была выполнена до биопсии легкого у трех пациентов (3, 5 и 10). Саркоидные гранулемы были найдены в одном случае (пациент 10), принимая во внимание, что другие патологические характеристики NSG, а именно присутствие васкулита и некроза, отсутствовали. Трансбронхиальная биопсия (TBB) была выполнена у четырех пациентов (1, 5, 6 и 12) которые имели диффузные инфильтраты. Результаты TBB были нормальны в двух случаях (пациенты 5 и 6). У пациента 1 была диагностирована пневмония. Пациент 12 имел гранулематозное воспаление. Трансторакальная тонкоигольная аспирация была выполнена у 4 пациентов. Неспецифическое воспаление было найдено в 3 случаях (пациенты 5, 11 и 13). Саркоидные гранулемы были найдены у пациента 6, но васкулита или некроза не наблюдалось. Впоследствии, у пациента 6 была проведена медиастиноскопия, показавшая неспецифические воспалительные инфильтраты в лимфатическом узле. Экспертиза внелегочных повреждений не вела к диагнозу NSG. Биопсия слюнных желез была выполнена в двух случаях. У пациентов 5 и 10, которые имели сухой синдром, биопсия показала лимфоцитарные воспалительные инфильтраты, связанные с саркоидными гранулемами. В одном случае не было обнаружено некроза или васкулита. Биопсия слизистой носа у пациента 10, сделанная по поводу эпизода ринита, не была информативной. Биопсия кожи пациента 14, который имел дерматоз, показала воспалительные изменения с одной эпителиоидной гранулемой.

В этом исследовании, диагноз NSG был установлен при торакотомии во всех случаях: 10 биопсий на открытом легком, две сегментэктомии, одна лобэктомиея и одна клиновидная резекция. Микроскопическая экспертиза показала комбинацию гранулем, некроза и васкулита во всех образцах. Сопутствующие повреждения состояли из многочисленных паренхиматозных гранулем, которые всегда имели саркоид-подобный вид. Изолированые или сливные гранулемы в некоторых очагах были гиалинизированы. Наблюдались несколько видов сосудистых повреждений, описанных Liebow (1). Васкулит как правило наблюдался в виде гранулем внутренних стенок сосудов или диффузной инфильтрации плазматическими клетками, более или менее ограниченной стенками сосудов. Гигантоклеточный артериит был менее частым. Степень коагулянтного некроза различалась значительно, от маленьких точечных очагов в ангиоцентрических гранулемах, до больших внесосудистых сливных зон. Плевральное утолщение было найдено в двух случаях.

Лечение и клинический курс

Пять пациентов (36 %) первоначально не получали никакого лечения и 4 из них (3, 9, 13 и 14) имели благоприятный курс с разрешением или значительным улучшением через 3-6 месяцев без рецидива. У пациента 12 через 26 месяцев после постановки диагноза NSG развилось кровохарканье, которое было связано с легочными кавитарными уплотнениями и аспергилломой. Бронхиальная биопсия показала плоскоклеточную карциному (T1N0M0), Была выполнена правосторонняя лобэктомия верхней доли. Пациент умер от массивного кровохарканья через 3 месяца после операции.

Пять пациентов (36 %) (1, 2, 5, 6 и 7) первоначально получали кортикостероиды после постановки диагноза NSG, с начальной дозировкой 0.5-1 мг/кг в день преднизона или преднизолона. Продолжительность стероидной терапии составила от 1 до 68 месяцев, в среднем 22.5 месяца. Стероиды вели к уменьшению легочных уплотнений через 2-3 месяца во всех 5 случаях. Системные симптомы (пациенты 1, 5 и 7) и артралгия, разрешились менее чем через 3 месяца терапии. Четыре пациента имели хороший ответ на стероиды (пациенты 1, 2, 5 и 7) и дозировка была постепенно уменьшена. Пациент 5 имел рецидив, когда дозировка преднизона была уменьшена с 30 до 20 мг в день. Проявления были аналогичными первичному эпизоду и ответили на увеличение дозироки стероидов. У этого пациента лечение продолжалось 68 месяцев. Дозировка стероидов была постепенно уменьшена у пациентов 1, 2 и 7 без рецидива. После прекращения терапии, рецидив произошел у пациента 1. Клинические проявления рецидива были аналогичны первому эпизоду болезни (кашель и артралгия), но различались рентгенографическими результатами, с двусторонними узелками при рецидиве против нерегулярных инфильтратов в первом эпизоде. Рецидив также ответил на стероидную терапию. Через 8 лет после диагноза NSG, у пациента 2 была обнаружена легочная масса диаметорм 2.5 см, которая была диагностирована как аденокарцинома. У пациента 6, который имел поражение головного мозга, кортикостероиды были неэффективны. Несмотря на лечение циклофосфамидом (13 месяцев) и азатиоприном (76 месяцев), наблюдался прогресс болезни. Облучение мозга (35 Gy) не улучшило состояние и пациент умер через 114 месяцев после постановки диагноза NSG.

У 4 пациентов (36 %) с уединенными узелками, была проведена хирургическая резекция. Рецидив произошел в двух случаях. У пациента 8 развился новый уединенный узелок через 31 месяц после операции; этот узелок спонтанно разрешился через 1 год. У пациента 10, радиологические характеристики рецидива отличалось первого эпизода, с многочисленными двусторонними узелками через 2 года после начального диагноза NSG. Эти узелки частично регрессировали через 3 месяца.

При анализе рецидивов были отмечены следующие особенности: 1) начальная терапия (стероидная терапия или хирургическая резекция) проводилась во всех случаях; 2) средний интервал между окончанием терапии и рецидивом составлял 32 месяца (диапазон 24-43 месяца); 3) клинические и радиологические характеристики рецидива были идентичны первому эпизоду болезни в двух и в одном случае, соответственно; 4) наблюдался спонтанный регресс в 2 случаях и хороший ответ на стероидную терапию в 1 случае; 5) ни один маркер, биологический, радиологический, функциональный или профиль БАЛ, не позволяли предсказать рецидив.

Обсуждение

В 1973 г. Liebow (1) при разработке классификации легочного гранулематозного васкулита, не связанного с известными инфекционными агентами или ревматологическими болезнями, описал перый случай болезни, характеризованный саркоид-подобными гранулемами с васкулитом и некрозом. Он назвал эту болезнь некротизирующим саркоидным гранулематозом и инициировал дебаты относительно того, является ли эта болезнь некротизирующим васкулитом с саркоидной реакцией или саркоидозом с некротическими гранулемами. NSG был диагностирован на основании патологических особенностей и имеет общий гистологический и клинический паттерн с саркоидозом.

В 6 последующих публикациях (7-12), вместе с отдельными историями болезни, общее количество NSG составило ~100 случаев. Были описаны внелегочные проявления, главным образом офтальмологические и неврологические (5, 7-9, 13-15) и доброкачественный курс (1, 7-9, 12, 16-20). Целью нашего исследования явялется пересмотр главных аспектов NSG, используя исследования, которые часто не использовались в предыдущих сообщениях.

Большинство пациентов не курили (9 из 14). Клинические проявления были вариабельными и неспецифическими. Интересно, что внелегочные проявления были более обычными, чем легочные. Системные симптомы были более частыми, чем ранее сообщал Churg (9) и наблюдались в большинстве случаев. В отличие от пациентов с гранулематозом Вегенера, пациенты с NSG не имеют болезни верхних дыхательных путей, нефрита или системного васкулита (21). Аналогично, увеит и кожные повреждения редки при NSG, что контрастирует с их большой частотой при саркоидозе.

Ограниченная информация доступна относительно результатотв лабораторных тестов у пациентов с NSG. Было отмечено, что воспалительные маркеры были увеличены у большинства пациентов. Интересно, что концентрация АПФ была нормальна у всех пациентов, принимая во внимание, она увеличена примерно у 60 % пациентов с активным саркоидозом (19, 20). Другой биологический параметр, который может быть полезен для дифференциального диагноза, ANCA, поскольку все пациенты в нашем исследовании были отрицательными для ANCA. ANCA связаны с системным васкулитом (например, синдромом Вегенера), который характеризован подобными системными симптомами и радиологическим паттерном с NSG. Ауто-антитела (SS-A и SS-B) были обнаружены у одного пациента с сухим синдромом.

Исследования функции легких были нормальны у 13 из 14 пациентов. Только один пациент имел обструктивный дефект с клиническими свидетельствами ХОБЛ. Это контрастирует с результатами, полученными Chittock с коллегами (7), которые сообщили о нарушении функции легкого у 5 из 7 пациентов: 4 имели рестриктивный паттерн и один смешаный рестриктивно-обструктивный паттерн. Другое различие с наблюдением, Chittock (7) - частота изменения диффузионной способности. DLco была уменьшена у 8 из 11 пациентов в нашем исследовании, принимая во внимание, что Chittock (7) наблюдал ухудшение только в 2 из 7 случаев.

Результаты КТ редко описываются у пациентов с NSG, поскольку самая большая группа пациентов была описана до того, как КТ начала широко использоваться. Обычно сообщается о трех главных особенностях КТ: диффузные паренхиматозные инфильтраты, двусторонние паренхиматозные узелки и уединенные паренхиматозные узелки (7, 21). Наши результаты согласуются с данными Chittock (7). Имеются некоторая неопределенность в вопросе, является или внутригрудная или средостенная лимфаденопатия особенностью NSG. В ранних сообщениях, когда рентгенограмма была единственной доступной формой исследования, увеличение лимфатических узлов считалось необычным и предполагалось, что это позволяет различить NSG от саркоидоза (10). Chittock (7) продемонстрировал, что лимфаденопатия часто обнаруживается при использовании КТ (5 из 7 пациентов). Двусторонняя внутригрудная и/или средостенная лимфаденопатия была обнаружена у 36 % пациентов в нашем исследовании. Наоборот, было отмечено, что плевральное вовлечение было редким, принимая во внимание, что плевральное утолщение или выпот были замечены на КТ у 6 из 7 пациентов в сообщении Chittock (7). Также, в исследовании Chittock (7), важным признаком была боль в груди, которая наблюдалась у каждого пациента.

Из-за различий типичных радиологических особенностей саркоидоза и NSG и из-за трудностей, связанных с дифференцированием инфекционных гранулематозных процессов, опухолей и синдрома Вегенера на КТ, даже когда фибробронхоскопия показывает гранулемы или если результаты исследования БАЛ отрицательны, обычно выполняется биопсия легкого (21). Хотя гранулемы как и при саркоидозе, часто расположены перилимфатически, две важные особенности позволяют отличить NSG от саркоидоза: низкая частота средостенной и внутригрудной лимфаденопатии и кавитации (21).

Ценность анализа ЖБАЛ для оценки вовлечения легкого при NSG неизвестна. В наше исследование впервые были включены результаты исследований БАЛ у пациентов с NSG. Было отмечено, что 3 из 8 пациентов имели нормальные результаты ЖБАЛ. Другие имели вариабельные, неспецифические особенности, связанные с преобладанием лимфоцитов, эозинофилов или нейтрофилов.

Поскольку гистопатологические особенности NSG были в значительной степени описаны ранее (1, 8-10, 17, 22), мы исследовали различные методы диагностирования NSG . В нашем исследовании, только открытая биопсия легкого позволила получить экземпляры ткани, которые удовлетворяли критериям NSG. Однако, трансбронхиальная тонкоигольная аспирация (с или без ультразвукового контроля) также может быть точной при постановке диагноза доброкачественной лимфаденопатии, включая саркоидоз. Кроме того, пункционная биопсия паренхиматозных повреждений также может обнаружить NSG, так как гранулематоз Вегенера маловероятен при отсутсвии ANCA, опухоль маловероятна при отсутствии опухолевых клеток, туберкулез также маловероятен в отсутствие специфических организмов, которые присутствуют в очень высоко концентрации в области гранулематозного некроза. Поэтому, вероятно, что постановка диагноза NSG не обязательно требует торакоскопической биопсии.

Данных относительно природы болезни и ее связи с саркоидозом мало. Предполагается, что клинических (частота и серьезность системных симптом), биологических (нормальные уровни АПФ) и специфических гистопатологических данных достаточно, чтобы считать NSG отдельной болезнью, отличающейся от саркоидоза. NSG, возможно, является промежуточным состоянием между саркоидозом и системным некротизирующим васкулитом. Хотя NSG имеет некоторые общие патологические особенности с некротизирующим гранулематозным ангиитом, например гранулематозом Вегенера или синдромом Черджа-Строса, при NSG не наблюдаются ANCA и отсутствует почечное вовлечение или астма.

Прогноз у пациентов с NSG в целом благоприятный. В нашем исследовании, только один пациент имел серьезные неврологические осложнения, ведущие к смерти. Никаких других случаев смерти, связанных с пораженеим ЦНС, у пациентов с NSG описано не было. У 2 пациентов развилась карцинома легкого через 2 и 8 лет после постановки диагноза NSG. Ранее NSG был описан у одного пациента с овсяноклеточной карциномой легкого (23). Эти два случая подразумевают, что для пациентов с NSG необходимо продолжительное наблюдение и любые новые легочные повреждения должны углубленно оцениваться. В обоих случаях, карцинома была диагностирована при бронхиальной биопсии. В остальных случаях, проведение терапии было связано с большей частотй рецидива, поэтому терапия показана только в случае серьезных симптомов.

Учитывая относительно доброкачественный характер некротизирующего саркоидного гранулематоза, бронхоскопия должна быть выполнена, чтобы исключить опухоль или инфекцию. Биопсия легкого необходима в случае уединенного узелка и/или кавитации (главным образом, когда антинейтрофильные цитоплазматические антитела отрицательны). Серьезные специфические осложнения при NSG редки и были идентифицированны в только одном случае. При соспоставлении с другими исследованиями, при NSG более часто наблюдаются внелегочные проявления. Рецидивы происходят более часто при лечении кортикостероидами и другими иммуносупрессивными средствами, поэтому терапия должна проводиться только у пациентов с серьезными симптомами.