Eur Respir J 2006; 28:876-882

Некротизирующий саркоидный гранулематоз у 13-летней девушки с одышкой и болью в груди

S. Aliberti, M. Falleni, P. Tarsia, G. Vago, P. Zerbi, M. Barberis, V. Valenti and F. Blasi
Institute of Respiratory Diseases, University of Milan, IRCCS Fondazione Policlinico-Mangiagalli-Regina Elena Milano, and Division of Pathology, Dept of Medicine, Surgery and Dental Sciences, University of Milan, AO San Paolo and IRCCS Fondazione Policlinico-Mangiagalli-Regina Elena Milano, and Dept of Medical Science, University of Milan, Pathology Unit, L. Sacco Hospital, and MultiLab, Gruppo MultiMedica, Milan, Italy.

История болезни

13-летняя белая девушка поступила в Dept of Paediatric Diseases (Гавана, Куба) с одышкой и правосторонней болью в груди. Боль началась один день назад при физической нагрузке и продолжалась в течение 1 часа. Пациент сообщил о 2-х месячной истории рекуррентных болей в груди, которые проходили самостоятельно или купировались парацетамолом, а также о возрастающей усталости в течение нескольких недель. В анамнезе была отмечена пневмония после воздействия фумигаторов в течение эпидемии геморрагической лихорадки 2 года назад, которую лечили стероидами и антибиотиками.

При поступлении в клинику пациент не имел потери веса, лихорадки или одышки. Физикальная экспертиза показала ослабление дыхательных звуков в нижних долях обоих легких. Другие исследования, включая кардиологическое, неврологическое, офтальмологическое, ЛОР, не показали патологии. Рентгенограмма показала двустороннюю пневмонию с умеренным правосторонним плевральным выпотом. Индекс лейкоцитов 9.8x10⁹ клеток/л, нейтрофилы 54 %, лимфоциты 32 %. Реакция оседания эритроцитов 85 мм/ч. Общий анализ крови, функция почек и ферменты печени в пределах нормы. Культуральные исследования крови были отрицательны. Была начата терапия цефтриаксоном и амикацином. В течение терапии пациент сообщил об умеренной лихорадке в течение 2 дней и нескольких эпизодах левосторонней боли в груди, которые произошли при интенсивных сокращениях диафрагмы (чихание, смех, кашель).

После короткого пребывания в Кубинской клинике, пациент был переведен в Италию (Como). Лечение амикацином было прекращено и начата терапия кларитромицином. Была выполнена повторая рентгенограмма (через 14 дней после предыдущей) и КТ грудной клетки. Эхокардиография и УЗИ брюшной полости не показали патологии. Были обнаружены увеличенные уровни онкомаркера CA-125 (220 U·mL-1, норма < 35 U·mL-1). Через неделю пациент был переведен в Mиланскую клинику где была выполнена КТ с контрастным веществом и позитронно-эмиссионная томография всего тела, чтобы идентифицировать любую возможную внелегочную локализацию болезни. Исследования функции легких показали рестриктивный паттерн с общей емкостью легких 76 % от должного, жизненной емкостью 2.66 л (75 %), объем форсированного выдоха в первую секунду 2.43 л (82 %) и DLco 1.83 mmol·min-1·kPa-1·L-1 (94 %).

Фибробронхоскопия не показала эндобронхиальных повреждений. Культуральные исследования ЖБАЛ не показали присутствия Mycobacterium tuberculosis и грибов. Поиск опухолевых клеток не дал результатов. Была выполнена видеоторакоскопическая биопсия легкого, образцы такни из левого легкого были направлены патологу для оценки.

Результаты

Рентгенограмма легких

Заднепередняя рентгенограмма легких показала правостороний плевральный выпот и субплевральные гомогенные помутнения легкого с нерегулярным контуром, расположенные в левой средней доле. Внутригрудной лимфаденопатии обнаружено не было.

КТ с контрастным веществом

КТ с контрастным веществом показала инфильтрат треугольной формы в левой верхней доле легкого. Еще одна консолидация была обнаружена в левой нижней доле. Многочисленные субплевральные узловые повреждения, расположенные дистальнее периферических сосудов, были замечены в нижних и средних долях обоих легких. В обоих легких, особенно в средних и нижних долях, наблюдалось большое количество узловых повреждений.

Позитронно-эмиссионная томография всего тела

В обоих легких были обнаружены области с высоким метаболизмом глюкозы, которые, с учетом фокальной структуры, были совместимы с активными гранулемами.

Диагностические соображения

В качестве наиболее вероятных авторы рассматривали следующие диагнозы: 1) гранулематоз Вегенера; 2) инфекционный гранулематоз; 3) метастазы опухоли; 4) криптогенная пневмония.

Гистологическая экспертиза

Образец ткани левого легкого имел длину 5 см, с желтоватыми узелками на поверхности диаметром 0.3-1.5 см. Гистологическая экспертиза показала перибронхиальные и сосудистые воспалительные инфильтраты, главным образом состоящие из лимфоцитов, плазматических клеток и гранулем с многоядерными гигантскими клетками. В перибронхиальных областях был отмечен васкулит с диффузными гранулемами, многоядерными гигантскими клетками, лимфоцитами и плазматическими клетками. Большие области некроза были замечены в центре узелков, состоящих из сливных гранулем. Васкулит с хроническими воспалительными инфильтратами и/или гранулематозной реакцией наблюдался главным образом в областях с интенсивной гранулематозной реакцией.

При окрашивании по Шиффу в некоторых секциях ткани легкого были найдены отдельные нитевидные кислотоупорные организмы. ПЦР дала отрицательные результаты для Mycobacterium tuberculosis, атипичных микобактерий и актиномицет.

Был поставлен диагноз - некротизирующий саркоидный гранулематоз.

Клинический курс

Пациент наблюдался без терапии и оставался бессимптомным. Повторная КТ, проведенная через 3 месяца, показала полное разрешение помутнений, расположенных в средних и нижних долях обоих легких. Наблюдалось уменьшение размера субплеврального повреждения в левой нижней доле. Реакция оседания эритроцитов была 14 мм через 1 час и 24 мм через 2 часа. Индекс лейкоцитов и C-реактивный белок были в пределах нормы.

Обсуждение

Некротизирующий саркоидный гранулематоз (NSG), впервые описанный Liebow (1) в 1973 г., является редкой формой гранулематоза и легочного васкулита, который главным образом происходит у женщин средних лет (40-50 лет) (2-4). NSG у детей, по данным авторов, ранее был описан только в четырех случаях и только в двух из этих случаев (5, 6) наблюдалось изолированное поражение легких, как и в нашем случае. В других двух случаях (7, 8) также наблюдались неврологические и офтальмологические повреждения.

В настоящее время, NSG включен в группу легочных гранулематозных васкулитов, наряду с четырьмя другими клиническими синдромами: гранулематоз Вегенера, лимфоматоидный гранулематоз, бронхоцентрический гранулематоз и синдром Черджа-Строса. Этиология и патогенез NSG стаются неизвестными. Диагноз может быть установлен только при гистопатологическом исследовании (2, 9), при обнаружении саркоид-подобных гранулем, гранулематозного васкулита и некроза. Кашель, одышка и боль в груди - неспецифические легочные симптомы, которые могут присутствовать с или без лихорадки, потери веса и слабости (4). Однако, 25 % пациентов с NSG бессимптомны.

Развитие NSG у 13-летней девушки является необычным по нескольким причинам, включая историю рекуррентных болей в груди и началом ''атипичной'' двусторонней пневмонии. Наблюдалось сильное несоответствие между умеренными клиническими проявлениями и обширными радиологическими ненормальностями. Рецидив боли в груди, развитие лихорадки в течение терапии антибиотиками, сохранение патологии на рентгенограмме и КТ после разрешения пневмонии, побудило авторов к проведению обширных диагностических исследований, чтобы идентифицировать основную болезнь.

Типичные рентгенографические ненормальности при NSG - отдельные или множественные помутнения в легкогом (10), с поражением плевры (5, 11). Лимфаденопатия при NSG наблюдается в 10-65 % случаев (11,12), причем в некоторых сообщениях о NSG у взрослых (13) и у детей (5) увеличения внутригрудных или средостенных лимфатических узлов не наблюдалось. Никакие лабораторные, рентгенографические и функциональные исследования не являются специфическими для NSG. Ускоренная реакция оседания эритроцитов наблюдается у некоторых (9), но не у всех пациентов (6). Исследования функции легких показали рестриктивный паттерн в одних случаях (5, 11), но не в других (4, 6). Отношение CD4+/CD8+ в периферической крови у нашего пациента было нормальным, однако, в одном сообщение отношение CD4+/CD8+ в начале болезни было уменьшено, но позднее нормализовалось (6). Отношение CD4+/CD8+ в ЖБАЛ также было нормальным. Сывороточные уровни IgМ были увеличены у нашего пациента и еще у одного 12-летнего пациента с NSG (8).

Иммунопатологические результаты при NSG и саркоидозе поразительно подобны. NSG рассматривается как отдельное состояние (14,15) или как форма саркоидоза (3, 12, 16-18) с подобным иммунопатологическим базисом (19). Однако, до настоящего времени, этот вопрос остается открытым. Ненекротические гранулемы и васкулит могут быть обнаружены и при NSG и при саркоидозе, особенно в менее серьезных формах саркоидоза. Кроме того, 5 % пациентов с саркоидозом демонстрируют гистологические особенности гранулем, типичные для NSG (3, 20). Внутригрудная лимфаденопатия и внелегочные проявления более часто наблюдаются при саркоидозе (11, 15), как и увеличенные уровни АПФ. В нашем случае, уровень АПФ не оценивался, но в большинстве ранее сообщенных случаев NSG (4-6, 13) уровень АПФ был в пределах нормы. Обе болезни как правило имеют доброкачественный клинический курс с благоприятным прогнозом.

В качестве дифференциальных диагнозов обычно рассмативаются туберкулез, гранулематоз Вегенера, лимфоматоидный гранулематоз, бронхоцентрический гранулематоз и синдром Черджа-Строса. Примерно в 20 % случаев гранулематоза Вегенера наблюдаются саркоид-подобные гранулемы. У нашего пациента эта возможность была исключена отсутствием антинейтрофильных цитоплазматических аутоантител и последующим доброкачественным клиническим курсом.

Культуральные и серологические исследования позволяют исключать наиболее обычные инфекции. У нашего пациента были обнаружены антитела к Mycoplasma pneumoniae, предлагая, что этот организм мог быть причиной двусторонней пневмонии. О признаках инфекции Chlamydia pneumoniae ранее сообщалось у 14-летней девушки с NSG (5). На этом основании, некоторые авторы выдвинули гипотезу, что NSG может быть формой аллергического пневмонита (9). Другие авторы обнаружили грибы Aspergillus при иммуногистохимическом окрашивании гранулем (9). Хотя инфекционные агенты при NSG пока не обнаружены, иммунные комплексы могут участвовать в патогенезе NSG (21).

Клинический курс NSG обычно доброкачественный (13, 16). В большинстве случаев лечения не требуется. У нашего пациента полное клиническое и рентгенографическое разрешение болезни произошло без лечения через 3 месяца. Благоприятный результат также был отмечен у 8-летнего пациента, чьи симптомы и рентгенографические ненормальности разрешились без терапии (6). Опыт терапии NSG к сожалению ограничен. Данные для взрослых позволяют предположить, что использование кортикостероидов и иммуносупрессоров должно быть ограничено пациентами с прогрессирующим и серьезным NSG, особенно в случаях поражения центральной нервной системы (4, 7, 9, 22, 23).