Chest Volume 116 Number 5 November 1999

Обструкция дыхательных путей при бронхиальном саркоидозе

Franck Lavergne MD, Christine Clerici MD, PhD, Daniele Sadoun MD, Michel Brauner MD, Jean-Paul Battesti MD, Dominique Valeyre MD
Service de Pneumologie, Hopital Avicenne, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny Cedex, France

Реферат

Объект исследования: обструкция дыхательных путей при саркоидозе связана с увеличенным риском смерти. Поскольку обструкция дыхательных путей при саркоидозе может быть следствием нескольких причин, терапевтическую выгоду кортикостероидов определить трудно. Цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить терапевтический ответ при бронхиальном саркоидозе. Пациенты: мы выбрали 11 пациентов, которые имели саркоидоз с обструкцией дыхательных путей (определенный как FEV1/VC < 70 %), связанный с саркоидными гранулемами, обнаруженными при эндобронхиальной биопсии. Критерии для исключения пациентов из исследования были: астма, курение в прошлом или настоящем, стадия 4 саркоидоза, свидетельства внешней компрессии дыхательных путей увеличенными лимфатическими узлами и эндобронхиальный стеноз, обнаруженный при бронхоскопии. Терапия: мы сравнили первоначальные результаты исследования функции легких, клинические, рентгенологические и биохимические данные с результатами, полученными в период между шестым и двенадцатым месяцами терапии. 8 пациентов принимали оральные кортикостероиды (от 20 до 60 мг в день), один получал пульс-терапию метилпреднизолоном, один принимал гидроксихлорохин и один пациент принимал метотрексат. Результаты: при терапии FEV1 и FEV1 /VC значительно улучшились у 8 пациентов (72 %), нормализовались у 4 пациентов и не изменились у 3 пациентов. Средний FEV1 увеличился с 60.8±10.8 % до 76±13.7 % (p < 0.02). VC существенно не изменилась. Отношение FEV1/VC увеличилось с 76.1±6.4 % до 87.6±10.7 % (p < 0.01). Одышка и другие клинические признаки улучшились у 10 пациентов; рентгенограмма улучшилась у 9 пациентов и нормализовалась у 5 пациентов. Уровень ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) уменьшился с 112±48 до 58±40 IU/mL (p < 0.05) и нормализовался у 4 пациентов. Вывод: настоящее исследование показало, что обструкция дыхательных путей, вызванная бронхиальными гранулемами может быть частично или полностью обратимой с помощью терапии.

Введение

При легочном саркоидозе обструкция дыхательных путей наблюдалась в 5-63 % случаев в зависимости от критериев, используемых различными авторами [1-9]. Обструкция дыхательных путей рассматривается как наиболее физиологическая ненормальность при саркоидозе [7] и происходит во всех стадиях болезни, с увеличением частоты в более высокой стадии болезни [1]. Хотя обструкция дыхательных путей была главным образом следствием болезни мелких дыхательных путей, крупные дыхательные пути также вовлекаются, на что указывает отношение FEV1/VC < 70 % в 25 % случаев. Обструкция дыхательных путей при саркоидозе связана с большей частотой респираторых признаков [10] и увеличенным риском смерти: Viskum и Vestbo [11] показали, что пациенты с FEV1 /VC < 70 % имели увеличенный в 1.9 раз риск смерти по сравнению с пациентами с FEV1/VC >70 %.

Обструкция дыхательных путей при саркоидозе может наблюдаться в различных ситуациях [12]: при повреждении бронхов гранулематозными повреждениями или фиброзом [13-18], при компрессии увеличенными лимфатическими узлами [14,16] или при искажении архитектуры дыхательных путей вследствие легочного фиброза [3,4].

До настоящего времени немногие исследования оценивали обструкцию дыхательных путей в течение терапии. Фактически, большинство авторов исследовало негомогенные группы пациентов с обструкцией дыхательных путей вследствие различных механизмов [19,20], что не позволяет делать окончательные выводы [21].

Поскольку терапевтический ответ, вероятно, зависит от причины обструкции дыхательных путей, цель этого исследования состояла в том, чтобы рассмотреть эффект терапии исключительно для обструкции дыхательных путей, связанной с бронхиальными саркоидными гранулемами.

Пациенты

11 пациентов были ретроспективно отобраны из числа 300 пациентов с саркоидозом в Department of Respiratory Medicine, Avicenne Hospital, Bobigny, France. Диагноз устанавливался следующим образом: (1) клинические и рентгенографические признаки саркоидоза; (2) наличие неказеозных гранулем в одном или нескольких органах; (3) исключение других возможных причин гранулематозной болезни, особенно туберкулеза. Критериями включения в исследование были: (1) присутствие обструкции дыхательных путей, которая определялась как отношение FEV1 /VC < 70 %, без использования бронхолитических средств [22]; (2) присутствие саркоидных гранулем в материале эндобронхиальной биопсии. Из исследования исключались пациенты с астмой, когда-либо курившие, пациенты со стадией 4 болезни (фиброз), свидетельствами компрессии дыхательных путей увеличенными лимфатическими узлами и/или эндобронхиальным стенозом, обнаруженный при бронхоскопии.

Дизайн исследования

Чтобы оценить эффект терапии, мы сравнили результаты исследований функции легких в начале (то есть, до начала терапии) с последующими, между шестым и двенадцатым месяцами терапии. Клинические, также рассматривались рентгенографические и биохимическте данные.

Терапия

8 пациентов принимали оральные кортикостероиды со средней ежедневной дозировкой 0.6 милиграмм/кг (диапазон от 20 до 60 мг в день) в начале, снижающейся в течение 1-12 месяцев (в среднем 4 месяца). Один пациент получал пульс-терапию метилпреднизолоном от 500 до 1,000 милиграмм дважды в месяц из-за психологической интолерантности к оральным кортикостероидам. Кортикостероиды не применялись у 2 пациентов из-за противопоказаний (диабет в одном случае и остеонекроз в другом). Один пациент принимал гидроксихлорохин 400 mg в день а другой метотрексат 10 mg в неделю. Терапия была начата не позднее чем через 4 недели после постановки диагноза и продолжалась по крайней мере 6 месяцев. Все пациенты получали терапию во время заключительной оценки легочной функции (между шестым и двенадцатым месяцем терапии).

Результаты

До лечения

У большинства пациентов, саркоидоз имел недавнее начало и все кроме одного имели одышку. Ни один пациент не имел стадию 0 (нормальная рентгенограмма легких) или стадию 4 болезни. Во всех случаях, когда проводилась КТ и бронхоскопия, были обнаружены ненормальности. Обструкция дыхательных путей была серьезной (FEV1 менее 50 %) у 4 пациентов. 4 пациента имели нарушение рестриктивного типа (общая емкость легких < 80 %).

После лечения

Исследование функции легких

Улучшение FEV1 > 10 % с сопутствующим увеличением отношения FEV1 /VC произошло у 8 пациентов (72 %) и существенно не изменилось у 3, хотя у одного из них FEV1 /VC нормализовалось. FEV1 и FEV1/VC, нормализовались в 4 случаях. Средний FEV1 увеличился с 1,835±59 mL (60.8 ± 10.8 %) до 2,304 ± 81 mL (76± 13.7 p < 0.02). Средний VC существенно не изменился. Отношение FEV1 /VC увеличилось с 76.1 ± 6.4 % до 87.6 ± 10.7 %. Отношение FEV1 /VC уменьшилось у 2 пациентов, у которых увеличилась VC, а FEV1 существенно не изменился.

Клинические и рентгенографические результаты

Одышка уменьшилась у всех пациентов кроме одного, у которого были другие клинические признаки (лихорадка, кашель, уменьшение веса, кожные повреждения и т.д). Рентгенографическое улучшение наблюдалось у 9 пациентов (2 - стадия 1, 5 - стадия 2, 2 - стадия 3) с легочными инфильтратами и увеличенными лимфатическими узлами. У 5 из них (2 - стадия 1 и 3 - стадия 2), рентгенографические признаки полностью нормализовались. Рентгенограммы не изменились у 2 пациентов (оба - стадия 2), у которых степень обструкции дыхательных путей не уменьшилась.

Уровень АПФ

Средний уровень АПФ уменьшился до нормальных уровней < 52 IU/mL (с 112 ± 48 до 58 ± 40 IU/mL). Уровни АПФ полностью нормализовались у 4 пациентов и уменьшились до чуть выше нормального уровня у 3 пациентов. У одного пациента уровень АПФ хотя уменьшился, но остался увеличенным. Сравнение уровней АПФ не было возможным для 3 пациентов: АПФ был не измерен перед началом терапии у одного пациента (33 IU/mL), был измерен только после начала терапии у другого пациента (118 IU/mL) и вообще не измерялся у третьего пациента. Среди 3 пациентов, у которых степень обструкции дыхательных путей не уменьшилась, у 2 пациентов уровни АПФ были нормальны перед началом терапии и остались увеличенными после окончаия терапии у третьего пациента.

Обсуждение

В настоящем исследовании, обструкция дыхательных путей вследствие вовлечения бронхов, существенно уменьшилась при терапии в 72 % случаев, что указывает, что обструкция дыхательных путей может быть частично или полностью обратима с помощью терапии. Это улучшение всегда было связано с разрешением или ослаблением легочных признаков.

Многочисленные исследования оценивали функцию дыхательных путей при саркоидозе [1-9] и демонстрировали наличие обструкции дыхательных путей у многих пациентов. Однако, обструкции дыхательных путей в течение терапии было уделено мало внимания и были получены противоречивые результаты. Некоторые исследования показали, что кортикостероиды были неэффективны. Olsson [25] и Lewis и Horak [12] не наблюдали клинического улучшения у 3 и 1 пациентов, соответственно. Miller [26] описал двух пациентов с серьезной обструкцией дыхательных путей. У одного пациента не было улучшения признаков при использовании кортикостероидов, а у другого пациента улучшение наступило только после длительной терапии с высокой дозировкой, 80 mg в день. Однако, в этих случаях, обструкция дыхательных путей была связана с одиночным или множественным бронхостенозом [25] [26], который обычно является нечувствительным к терапии [27]. Точно так же Renzi [20] не обнаружил выгоды от 4-х месячной стероидной терапии при вовлечении мелких дыхательных путей, обнаруженном у 7 пациентов, но в этом случае не имелось свидетельств функционального вовлечения крупных дыхательных путей (отношение FEV1 /VC было нормально).

Напротив, Smellie [28] обнаружил, что кортикостероидная терапия 20-30 mg/d, вела к улучшению FEV1 у 3 из 6 пациентов, имевших низкую FEV1 до терапии. Colp [19] сообщил, что обструкции дыхательных путей (определенная как FEV1 < 70 %) уменьшилась у 10 (все некурящие) из 22 леченных стероидами пациентов (у 4 из этих пациентов признаки ухудшились) и у 5 из 21 нелеченных пациентов (признаки ухудшились у 7 пациентов в этой группе) в течение по крайней мере 6 месяцев. Авторы заключили, что кортикостероидная терапия может давать хороший эффект у некурящих. Однако, они не обсуждали детали обструкции дыхательных путей, с которыми столкнулись в этой подгруппе пациентов и не проводили статистического анализа результатов. Другие изолированные случаи имели противоположные результаты [15] [29]. Все эти исследования использовали негомогенные группы пациентов, с различными участками вовлечения и причинами обструкции дыхательных путей, что может объяснять столь различные результаты.

Наши результаты более достоверны из-за критерия подбора пациентов и, особенно, идентификации механизма вовлечения (гранулематозный процесс). В этом исследовании все пациенты имели обструктивный дефект, расположенный в крупных дыхательных путях, с FEV1 /VC < 70 %. Мы выбирали пациентов с обструкцией дыхательных путей из-за бронхиальной болезни, доказанной бронхоскопическими и гистологическими результатами (то есть присутствие гранулем в слизистой бронхов) и подтвержденной КТ (присутствие перибронхиального утолщения). Обструкция дыхательных путей вряд ли была вызвана другими механизмами, такими как внешняя компрессия лимфатическими узлами или искажение архитектуры дыхательных путей, связанное с фиброзом. Действительно, рентгенограмма легких не показала стадию 4 болезни и ателектаза у всех пациентов. Признаков внешней компрессии при бронхоскопии найдено не было. Кроме того, КТ не показала признаков компрессии дыхательных путей увеличенными лимфатическими узлами. Наконец, обструкция дыхательных путей не могла быть приписана увеличенной реактивности дыхательных путей, связанной с саркоидозом как было описано некоторыми авторами [30], потому что мы исключили пациентов, которые имели ответ на бронхолитические средства или имели астму.

Большинство наших пациентов имело саркоидоз недавнего начала: средняя продолжительность болезни была < 2 лет. Рентгенограммы показали, что большинство пациентов имели стадию 1 или 2 (9 пациентов), стадию 3 (2 пациента) и ни один не имел стадию 4. Кроме того, для большинства из них, проявления болезни были серьезными, с системными признаками (64 %), внелегочным вовлечением (55 %) и существенно увеличенным уровнем АПФ (78 %). Кортикостероиды подавляют рост существующих гранулем и предотвращают развитие новых и менее эффективны против фиброзных повреждений [9]. Таким образом, благоприятные результаты, полученные в этих серьезных случаях вероятно не могут быть экстраполированы ко всем случаям обструкции дыхательных путей при саркоидозе. Характерно, что 2 пациента в этом исследовании имели симптоматическую болезнь стадии 1, связанной с обструкцией дыхательных путей (серьезной у одного пациента) и то, что они улучшились при терапии, позволяет предположить, что дыхательные пути могли быть вовлечены в так называемый радиологически доброкачественный саркоидоз (radiologically benign sarcoidosis).

Большой процент (90 %) наших пациентов с обструкцией дыхательных путей жаловался на одышку. Это находка соответствует утверждению De Remee и Andersen [10], которые показали связь между одышкой и замедлением скорости потока воздуха при выдохе. Хотя трудно установить, была ли одышка связана с обструкцией дыхательных путей у наших пациентов, некоторые результаты поддерживают эту гипотезу: (1) одышка, вряд ли была следствием рестриктивного паттерна, который был обнаружен только у 4 пациентов и был умеренным; (2), хотя одышка уменьшилась у всех пациентов, у которых обструкция дыхательных путей уменьшилась, их VC существенно не изменилась.

Из-за небольшого числа пациентов, было невозможно идентифицировать факторы, позволяющие прогнозировать терапевтическую обратимость обструкции дыхательных путей. Не была выявлена статистическая корреляция между уменьшением обструкции дыхательных путей и возрастом, продолжительностью болезни, рентгенографической стадией, отношением FEV1 /VC или FEV1. Серьезность обструкции дыхательных путей не удалось прогнозировать исходя из терапевтического ответа. Кроме того, изменения уровней АПФ не коррелировали с FEV1 или FEV1 /VC. Среди 3 пациентов, у которых FEV1 существенно не изменилась, 2 имели нормальные уровни АПФ в начале болезни (АПФ не был измерен у третьего пациента), принимая во внимание, что все пациенты, чья обструкция дыхательных путей уменьшилась, уровень АПФ был в 2 раза выше нормы (не измерялся у одного пациента). Хотя эти данные не являются статистически существенными, при низком начальном уровне АПФ имелась тенденция плохого ответа на терапию. Мы можем добавить, что лечение, возможно, было не оптимальным у 3 пациентов не ответивших на терапию: 2 получили кортикостероиды с низкой дозировкой 20 и 30 mg в день, а третий получал нерегулярные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном. Отдаленный результат у этих пациентов не был оценен.

Для оценки механизма обструкции дыхательных путей у пациентов, страдающих от саркоидоза, она должна быть исследована по крайней мере посредством бронхоскопии и КТ. Должна быть обсуждена возможность терапии, если обструкция дыхательных путей связана с гранулематозным вовлечением. Будущие исследования должны сосредоточиться на изучении других механизмов обструкции дыхательных путей, особенно связанных с фиброзом.