Eur Respir J 2001; 18:515-521

Значение лимфоцитоза в бронхоальвеолярном лаваже при подозреваемом саркоидозе глаз

T. Takahashi, A. Azuma, S. Abe, O. Kawanami, K. Ohara and S. Kudoh
Fourth Dept of Internal Medicine Nippon Medical School, Tokyo, Dept of Molecular Pathology Institute of Gerontology Nippon Medical School, Kawasaki, and Dept of Ophthalmology, Nippon Medical School, Tokyo, Japan

Реферат

Саркоидоз глаз не является редким в Японии, но в многих случаях это состояние остается невыявленным у пациентов с подозреваемым саркоидозом. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) был выполнен, чтобы изучить клинические проявления лимфоцитоза в БАЛ у таких пациентов с характерными офтальмологическими проявлениями. В исследование были включены 39 пациентов с подозреваемым саркоидозом глаз. Пациенты были разделены на четыре группы, на основании результатов компьютерной томографии с высоким разрешением (КТВР); отсутствие вовлечения легкого (КТВР-0), двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия (BHL) без вовлечения легкого (КТВР-I), вовлечение легкого и BHL (КТВР-II), и вовлечение легкого и без BHL (КТВР-III). Трансбронхиальная биопсия легкого (TBLB) и БАЛ были выполнены после исследования серологического уровня ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и серологических уровней лизоцима, туберкулиновой кожной пробы, рентгенограммы, КТВР и сцинтиграфии с галлием-67. У 20 из 39 пациентов наличие саркоидоза было диагностировано гистологически. Гранулемы были идентифицированы при TBLB у 19 из 20 пациентов в группе КТВР-II, но в только у одного из 19 пациентов в группах КТВР-0 и КТВР-I (p < 0.0001). Лимфоцитоз в БАЛ (> 15 %) был идентифицирован у всех пациентов с вовлечением легочных полей (КТВР-II) и у 16 из 19 пациентов без вовлечения легочных полей (КТВР-0 и КТВР-I). У 10 пациентов единственной ненормальностью был лимфоцитоз в БАЛ. Среди этих 10 пациентов, увеличенное отношение CD4+/CD8+ (> 3.5) в БАЛ было замечено у 60%. Авторы заключают, что результаты КТВР уступают по степени диагностической точности трансбронхиальной биопсии легкого в случаях подозреваемого саркоидоза глаз. Однако, бронхоальвеолярный лаваж показал существенный лимфоцитоз у пациентов с отрицательными результатами КТВР. Необходимо помнить, что существует группа пациентов с саркоидозом, у которых вовлечение глаз может проявляться только лимфоцитозом в бронхоальвеолярном лаваже.

Введение

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии, вовлекающая различные органы. Глаза часто вовлекаются у пациентов с саркоидозом в Японии, и более чем у половины пациентов вовлечение глаз является начальным клиническим проявлением болезни (1). Повреждения глаз высоко специфичны при предположении диагноза саркоидоз, и офтальмологи направляют таких пациентов в отделение респираторных болезней для поиска системной болезни. Однако, установить диагноз саркоидоз часто бывает трудно. Вероятно, это происходит из-за ограниченного объема внутриглазной грануляции, которая часто не обнаруживается с помощью системных экспертиз, таких как увеличение уровня АПФ. Офтальмологическое исследование обнаруживает клеточные ненормальности и гранулемы во внутриглазной жидкости, радужной оболочке, трабекулярные узелки и сетчаточный периваскулит при офтальмоскопии и при экспертизе с помощью щелевой лампы. Повреждения глаз могут предшествовать формированию гранулем в других органах.

Трансбронхиальная биопсия легкого (TBLB) - полезная процедура для установления категорического диагноза, но ее диагностическая ценность при саркоидозе составляет 60-97 % (2-4). Такие различия в диагностической ценности, возможно, происходит из-за ограниченного числа биопсий и участков проведения биопсии а также различий при различных стадиях болезни (3, 4). Рентгенологическое обнаружение вовлечения легочных полей и КТВР полезны для определения участка проведения биопсии (5).

В настоящем исследовании, бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) и TBLB были выполнены у пациентов с подозреваемым саркоидозом глаз, чтобы изучить уместность использования лимфоцитоза в БАЛ для диагностирования саркоидоза глаз. КТВР также была выполнена, чтобы оценить вовлечение легкого и сравнить валидность использования лимфоцитоза в БАЛ и КТВР при диагностировании саркоидоза глаз.

Пациенты

В исследование были привлечены 39 пациентов с подозреваемым саркоидозом глаз. Все пациенты кроме одного имели нормальные результаты исследования функции легких. У всех пациентов были проведены исследование крови, рентгенограмма легких, КТВР, TBLB и БАЛ. Саркоидоз глаз подозревался на основании одного или большего количества следующих результатов: гранулематозный ирит, узелки радужной оболочки, трабекулярные узелки, периферическая передняя синехия, помутнения стекловидного тела в виде хлопьев снега или нити жемчуга, сетчаточный периваскулит или ретинохориоидальные экссудаты. Большинство пациентов имело по крайней мере два таких повреждения. Однако, число этих повреждений не коррелировало с количеством обнаруженных гранулем при TBLB (6). Пациенты были категоризированы в четыре рентгенографические стадии (0, I, II и III) в соответствии с American Thoracic Society Statement (7). Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

У 20 из 39 пациентов наличие саркоидоза было диагностировано гистологически. Легочное вовлечение обнаруженное при КТВР было сравнено с рентгенограммой. 2 из 17 пациентов со стадией 0 и 9 из 13 пациентов со стадией I имели тонкие патологические тени в легочных полях и были категоризированы как КТВР-II. Один пациент с КТВР-III имел лимфаденопатию (КТВР-II). 2 из 17 пациентов со стадией 0 были классифицированы как КТВР-I со средостенной лимфаденопатией, обнаруженной при КТВР, но не на рентгенограмме. Гранулемы были идентифицированы при TBLB у 19 из 20 КТВР-II пациентов в противоположность одному из 19 КТВР-0 и -I пациентов; это различие было статистически значимым (p < 0.0001). Однако, нельзя утверждать, что обнаружение саркоидных гранулем нетипично для КТВР-I пациентов. Вовлечение легочных полей и средостенная лимфаденопатия были обнаружены при КТВР у всех пациентов, у которых саркоидные гранулемы были обнаружены при TBLB, но результаты TBLB были несопоставимы с рентгенограммой.

Лимфоцитоз > 15 % в БАЛ был идентифицирован у всех пациентов с КТВР-II и у 16 из 19 пациентов с КТВР-0 и -I. Морфологические характеристики лимфоцитов были подобны у всех пациентов, у которых саркоидоз был диагностирован гистологически. Ни один из образцов БАЛ не показал наличия инфекционных болезней при культуральном исследовании.

Увеличенное отношение CD4+/CD8+ (> 3.5) в БАЛ было замечено в >60 % случаев, без существенного различия среди групп КТВР. 3 пациента не имели лимфоцитоза или любых других ненормальностей, предполагающих саркоидоз, кроме типичной картины саркоидоза глаз. Однако, один пациент имел отношение CD4+/CD8+ = 6.4.

Обсуждение

Саркоидоз глаз определяется как вовлечение глаз у пациента с установленным диагнозом саркоидоз. Саркоидоз глаз подозревается у пациентов, которые не выполнили диагностические критерии для саркоидоза. Некоторые исследователи полагают, что такие случаи могут быть определены как идиопатические. Среди пациентов с увеитом, многие случаи классифицируются как идиопатические.

Были изучены 39 пациентов с клиническими особенностями, совместимыми со стадиями 0, I, II и III саркоидоза, у которых подозревалось наличие саркоидоза из-за вовлечения глаз. КТВР была более чувствительным исследованием и дала более точную информацию относительно легочного вовлечения, чем рентгенограмма. У большинства пациентов, имевших типичные особенности легочного вовлечения на КТВР (КТВР-II), были обнаружены саркоидные гранулемы. Интересно, что лимфаденопатия была идентифицирована при КТВР у каждого пациента, у которых были найдены гранулемы, даже если рентгенограмма не показала никаких ненормальностей.

Представленные результаты показывают, что большинство пациентов с саркоидозом может быть разделено на 2 типа, КТВР-0 и КТВР-II. Результаты также говорят, что легочное вовлечение (то есть альвеолит без формирования гранулем, тип КТВР-0) может сопутствовать саркоидозу глаз.

Точная оценка легочного вовлечения при КТВР иногда является трудной. Необходимо не пропустить помутнения типа ''матовое стекло'', плевральные ненормальности и субплевральные узловые тени (8-10). Один из пациентов не имел легочных ненормальностей при КТВР, но у него были обнаружены субплевральныу узловые тени. Другой пациент имел внелегочные гранулемы и при КТВР было идентифицировано легочное вовлечение, хотя TBLB не сумела показать наличие гранулем. У всех пациентов с рентгенографической стадией II и III была проведена КТВР. Эти пациенты имеют 95 % вероятность получения положительного результата при TBLB. Поэтому, в этой группе пациентов КТВР можно не проводить, поскольку идентичная клиническая информация может получена при проведении рентгенограммы.

Большинство пациентов с лимфоцитозом в БАЛ не имели рентгенографических ненормальностей, указывая, что лимфоцитоз является наиболее чувствительным индикатором у пациентов с саркоидозом глаз с отрицательными результатами других клиникопатологических экспертиз (11-16). Все пациенты, у которых были обнаружены эпителиоидноклеточные гранулемы имели лимфоцитоз > 15 %. Лимфоцитоз > 15 %, даже без свидетельств наличия гранулем, был обнаружен при вовлечении глаз у всех пациентов кроме трех.

Увеличение уровней АПФ при саркоидозе происходит из-за секреции АПФ эпителиоидными клетками, составляющих гранулему (20). Настоящее исследование не обнаружило увеличения уровня АПФ в БАЛ. Лизоцим при саркоидозе производится активизированными моноцитами или макрофагами (21), однако повышения серологического уровня лизоцима было обнаружено только в одном случае. В Японии прививки БЦЖ являются обязательными для предотвращения туберкулеза в случаях отрицательной туберкулиновой кожной пробы. Поэтому, почти все взрослые в Японии имеют положительную туберкулиновую кожную пробу. Только 2 пациента группы КТВР-0 имели отрицательную туберкулиновую кожную пробу, характерную для саркоидоза вследствие кожной анергии (22). Результаты сцинтиграфии с галлием 67 также были отрицательны.

В группе КТВР-0, морфологические характеристики лимфоцитов в БАЛ были подобны характеристикам лимфоцитов у пациентов с гистологически доказанным саркоидозом. Также наблюдалась большая частота увеличения отношения CD4+/CD8+ в группе КТВР-0, что совместимо с наличием лимфоцитоза в БАЛ (25).

Результаты КТВР, TBLB и БАЛ в этом исследовании предполагают, что имеется тип саркоидоза глаз, который проявляется только лимфоцитозом без формирования гранулем. Эта гипотеза совместима с концепцией лимфоцитоза до начала формирования гранулем (26, 27). Другие гранулематозные болезни (болезнь Крона и т.д.) или инфекционные болезни (гистоплазмоз и т.д.) бывают осложнены увеитом и/или лимфоцитозом в БАЛ (28-30). Пациенты в этом исследовании не имели клинических проявлений болезни Крона, гистоплазмоза и других болезней. Хотя пациентов с вовлечением глаз иногда трудно различить от пациентов с другими формами идиопатического увеита, трабекулярные узелки и периферическая передняя синехия являются специфическим для пациентов с саркоидозом (6). Эти результаты поощряли авторов диагностировать саркоидоз глаз посредством поиска легочного вовлечения.

Когда два различных органа содержат гранулемы, диагноз саркоидоза почти очевиден. Однако, очень часто биопсия проводится только в одном органе и используются клинические критерии, чтобы определить вовлечение второго органа. Была сделана попытка стандартизации диагностических критериев саркоидоза (31). Согласно этому документу, если гранулемы были идентифицированы в одном органе и присутствует лимфоцитоз в БАЛ, можно предположить, что легкие ''вероятно вовлечены'' и может быть диагностирован саркоидоз. Когда имеются трудности для выполнения биопсии первого органа, что типично для саркоидоза глаз, диагноз не может быть установлен. В таких случаях, присутствие лимфоцитоза в БАЛ может говорить, что легкие ''вероятно вовлечены'', если другие гранулематозные болезни могут быть исключены.

Авторы заключают, что результаты КТВР уступают по степени диагностической точности трансбронхиальной биопсии легкого в случаях подозреваемого саркоидоза глаз. Наоборот, у пациентов без вовлечения легочных полей, диагностическая ценность трансбронхиальной биопсии легкого очень низка. Однако, анализ бронхоальвеолярного лаважа показал существенное увеличение индекса лимфоцитов даже у пациентов только с вовлеченим глаз. В настоящее время, диагноз саркоидоз не может быть сделан без обнаружения гранулем, но лечение преднизолоном является необходимым, чтобы предотвратить потерю зрения. Необходимо помнить, что существует группа пациентов с саркоидозом, у которых вовлечение глаз может проявляться только лимфоцитозом в бронхоальвеолярном лаваже.