Arch Dermatol. 2005;141:259-262.

Высокая экспрессия онкогена Gli-1 при гранулематозных повреждениях кожи, включая саркоидоз, кольцевидную гранулему и липоидный некробиоз

Nada C. Macaron, MD; Cynthia Cohen, MD; Suephy C. Chen, MD, MS; Jack L. Arbiser, MD, PhD
Departments of Pathology and Laboratory Medicine and Dermatology, and Emory Center for Outcomes Research, Emory University School of Medicine, Atlanta, Ga; and Department of Health Services Research and Development and Division of Dermatology, Atlanta Veterans Affairs Medical Center, Atlanta.

Реферат

Саркоидоз - гранулематозная мультисистемная болезнь, наиболее часто поражающая кожу, легкие и центральную нервную систему. В предыдущем исследовании мы обнаружили, что гранулемы в шрамах демонстрируют уверенное окрашивание для онкогена gli-1. Это наблюдение наблюдение вело нас к изучению экспрессии gli-1 при гранулематозных болезнях кожи, включая кожный саркоидоз, кольцевидную гранулему и липоидный некробиоз. Иммуногистохимические исследования gli-1 были выполнены на экземплярах биопсии пациентов с кожным саркоидозом, кольцевидной гранулемой и липоидным некробиозом. Все саркоидные повреждения показали высокую экспрессию gli-1, причем 75 % клеток демонстрировали максимальную интенсивность окрашивания (3 в масштабе от 1 до 3). Экспрессия Gli-1 была ограничена кожными гранулемами. Саркоидные гранулемы также окрашивались для CD68. Аналогично, в повреждениях при кольцевидной гранулеме и липоидном некробиозе, также наблюдалась экспрессия gli-1. Эти результаты указывают на необходимость клинических исследований ингибиторов передачи сигнала gli-1, включая такролимус и сизолимус, для лечения кожного саркоидоза и других гранулематозных болезней кожи.

Введение

Гранулематозные болезни кожи включают кожный саркоидоз, кольцевидную гранулему и липоидный некробиоз (1). Этиология этих болезней неизвестна. Саркоидоз связан с хроническим воспалением и недавно были описаны случаи развития саркоидоза у пациентов, получающих интерферон альфа и рибавирин, подразумевая, что саркоидоз может быть Th1 воспалительной реакцией (1, 2). Гистологически, саркоидные гранулемы могут походить на микобактериальные гранулемы, но культуральные исследования пораженных тканей не показали роста микобактериальных организмов. Саркоидоз может одновременно поражать различные участки, такие как кожа, почки, сердце и центральную нервную систему, а может производить несахарный диабет (3-5).

Саркоидоз, поражающий только кожу, часто является терапевтической дилеммой. С одной стороны, повреждения намного лучше отвечают на системные, чем на местные стероиды. С другой стороны, когда болезнь ограничена кожей, системные стероиды могут производить нежелательные попбные эффекты. Другие гранулематозные болезни, кольцевидная гранулема и липоидный некробиоз, поражают прежде всего кожу, но они могут происходить у пациентов с системными болезнями, такими как сахарный диабет, гиперлипидемия и миеломная болезнь (6-7). Кольцевидная гранулема может спонтанно разрешиться через несколько лет, но спонтанное разрешение липоидного некробиоза происходит редко. Терапия этих болезней не разработана.

В более раннем исследовании, которые мы провели после сообщения, что келоиды отвечают на местный такролимус, наша группа обнаружила, что в келоидах наблюдается высокий уровень экспрессии онкогена gli-1 (8). В этом исследовании, мы отметили сильную экспрессию gli-1 в индуцированной шовным материалом гранулеме и выдвинули гипотезу, что неинфекционные гранулемы могут экспрессировать белок gli-1 и что эти гранулемы можно лечить ингибиторами передачи сигнала gli-1.

Методы

Залитые парафином материалы биопсии (10 кожный саркоидоз, 3 кольцевидная гранулема и 5 липоидный некробиоз), были окрашены антителами к gli-1, ранее описанным методом (8). Саркоидные повреждения также были окрашены антителами к CD68. Процент и интенсивность окрашивания для gli-1 и CD68 были оценены.

Результаты

Все кожные повреждения при саркоидозе демонстрировали интенсивное окрашивание gli-1 почти всех клетках. Окрашивание преобладающе наблюдалось в цитоплазме, подобно наблюдаемому при базально-клеточной карциноме. Кожные саркоидные гранулемы также демонстрировали сильную экспрессию CD68. Сильная экспрессия gli-1 также наблюдалась в повреждениях при кольцевидной гранулеме и липоидном некробиозе. Различий в интенсивности окрашивания между тремя гранулематозными болезнями не было. Хотя имелись различия в проценте клеток, которые окрашивались для gli-1, различие не было статистически значимым (p =0.24).

Комментарий

Онкоген, экспрессия которого первоначально была обнаружена при глиоме у человека, отсюда получившего свое название gli-1, участвует в патогенезе базально-клеточной карциномы (4). Действительно, сверхсэкспресиия gli-1 у трансгенных мышей ведет к развитию диффузной базально-клеточной карциномы (5-7 ,9). Ранее мы обнаружили, что высокая экспрессия gli-1 наблюдается в келоидах, но не в гипертрофированных шрамах (8). Гранулемы, индуцированные шовным материалом также положительно окрашивались для gli-1, предполагая, что они также могут также экспрессировать gli-1. Мезенхимальные клетки в келоидах экспрессируют CD68 (10, 11), маркер, обычно наблюдаемый при гранулематозной болезни кожи, предполагая, что gli-1 также может быть экспрессирован в келоидных гранулемах. Чтобы определить, имеет ли это место, мы окрашивали материалы биопсии при кожном саркоидозе, кольцевидной гранулеме и липоидном некробиозе и обнаружили положительное окрашивание для gli-1 при всех трех болезнях. Эти результаты возможно объясняют успешное использование ингибитора передачи сигнала gli-1 такролимуса, при лечении гранулематозных повреждений кожи. История болезни пациента, имевшего ответ на такролимус при лечении кожного саркоидоза, указывает на необходимость проведения клинический исследований такролимуса и других ингибиторов передачи сигналов gli-1 для лечения кожного саркоидоза, кольцевидной гранулемы и липоидного некробиоза.