South Med J 94(1):75-77, 2001.

Саркоидоз и оппортунистические инфекции

Ruxana T. Sadikot, MD, MRCP, Phillip Dor, MB, ChB, MRCPath, Anthony G. Arnold, MD, FRCP, Medical Chest Unit, Castle Hill Hospital, North Humberside, United Kingdom

Реферат

2 пациента, получающие стероидную терапию для лечения саркоидоза имели потенциально фатальную оппортунистическую инфекцию, которую было трудно дифференцировать от основной болезни. Влияние саркоидоза на иммунную систему и дополнительные эффекты стероидной терапии на клеточный иммунитет имеют реальное клиническое значение из-за риска инфекции, даже если она происходит относительно нечасто.

Введение

Саркоидоз - относительно доброкачественная и самоограниченная болезнь у большинства пациентов и имеет неизвестную этиологию. Необходимость лечения обычно рассматривается только для пациентов с серьезной или прогрессирующей болезнью. Стероидная терапия - наиболее обычная методика лечения. Хотя потенциальный риск побочных эффектов обычно рассматривается перед началом терапии, в каждодневной клинической практике обычно не ожидается, что пациент с саркоидозом имеет опасность оппортунистической инфекции как последствие стероидной терапии.

Из-за известного влияния саркоидоза и стероидной терапии на иммунную систему в целом, и клеточный иммунитет в частности они, вероятно, увеличивают риск инфекции некоторыми внутриклеточными организмами, типа Mycobacterium tuberculosis, Nocardia sp и грибами. Такие инфекции имеют тенденцию быть коварными и могут быть потенциально фатальными. Хотя такие случаи происходят относительно нечасто, об этом необходимо помнить.

Истории болезни

Случай 1

73-летний белый землевладелец из сельского района северо-востока Англии, имел 6-месячную историю умеренной одышки и кашля, при котором отделялось небольшое количество слизеподобной мокроты. Он не курил в течение последних 30 лет. Физикальная экспертиза была не показала ненормальностей кроме ранее известного бессимптомного пролапса митрального клапана. Рентгенограмма показала двусторонние ретикулонодулярные затенения, преимущественно в верхних долях. Компьютерная томография (КТ) подтвердила наличие интерстициального процесса, без дискретной лимфаденопатии. Исследование мокроты, включая культуральные исследования и туберкулиновый тест были отрицательны. Уровень АПФ был увеличен - 92 U/L (норма 8-52 U/L). Серологический уровень кальция также был увеличен 2.82 mEq/L (норма 2.25-2.62 mEq/L). Ультразвуковая эхография брюшной полости показала увеличение селезенки. Результаты трансбронхиальной биопсии легкого были совместимы с диагнозом саркоидоз.

После периода наблюдения, симптомы сохранились и рентгенографические ненормальности ухудшилось. Был диагностирован саркоидоз и начата кортикостероидная терапия с начальной дозировкой 30 милиграмм преднизолона ежедневно. За следующие несколько недель симптомы и рентгенографические ненормальности значительно улучшились. Через 3 месяца, когда дозировка стероидов была снижена до 15 милиграмм в день, пациент пожаловался на болезненную воспаленную область на внутренней части левого бедра. Подозревался поверхностный тромбофлебит, но ультразвуковая эхография показала кистозную полость. Была проведена хирургическая обработка повреждения. Последующие культуральные исследования позволили изолировать Nocardia asteroides, чувствительные к котримоксазолу и ципрофлоксацину. Инфекция была ликвидирована после 6-месячного курса соответствующих антибиотиков.

Иммунологические исследования показали нормальные серологические уровни иммуноглобулинов с нормальным уровнями T и B-клеток. Для оценки клеточного имммунитета, был исследован ответ на восемь тестовых антигенов. Тест показал анергический ответ, совместимый с пониженной функцией Т-клеток. Через 18 месяцев, стероидной или любой другой терапии пациенту не требовалось.

Случай 2

50-летний афро-американец имел 3-месячную историю одышки и сухого кашля. Он работал техником-лаборантом и бросил курить 10 лет назад после инфаркта миокарда. Он принимал аспирин и нитроглицерин для лечения стенокардии. При экспертизе был отмечен излишний вес. При аускультации были отмечены потрескивания, никаких других ненормальностей обнаружено не было. Рентгенограмма показала двусторонние диффузные ретикулонодулярные затенения во всех долях легкого. КТ показала диффузный интерстициальный процесс без лимфаденопатии. Исследования функции легких показали умеренный рестриктивный паттерн с уменьшением DLco. Исследования крови, включая серологический кальций, уровень АПФ и ревматоидный фактор не показали ненормальностей. Культуральные исследования мокроты и туберкулиновая кожная пробы были негативны. Бронхиальный лаваж показал преобладание лимфоцитов (75 %), трансбронхиальная биопсия показала неказеозные гранулемы, совместимые с диагнозом саркоидоз. Исследования БАЛ и материалов трансбронхиальной биопсии не показали наличия кислотостойких организмов, паразитов и грибов. Антитела к Histoplasma capsulatum в сыворотке и моче обнаружены не были.

После начального лечения преднизолоном (40 милиграмм в день), через 2 месяца произошло клиническое улучшение и дозировка была снижена до 15 милиграмм в день. Рентгенограмма не показала никаких значительных изменений. Через 9 недель, вновь появились симптомы, вместе с лихорадкой и уменьшением веса (4 кг). Рентгенографические результаты оставались неизменными. Увеличение дозировки стероидов не дало улучшения. Повторные исследования БАЛ и материалов трансбронхиальной биопсии позволили изолировать Histoplasma capsulatum. Иммунологические исследования показали нормальную функцию В-клеток, увеличенные серологические уровни иммуноглобулинов, пониженную функцию Т-клеток. Тест на ВИЧ был отрицательным. Пациента лечили амфотерицином внутривенно в сопровождении орального интраконазола без дальнейших осложнений.

Обсуждение

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии. Угнетение клеточного иммунитета, отражаемое кожной анергией, сопровождается гипергаммаглобулемией. Изучение иммунопатогенеза саркоидоза в течение последних двух десятилетий показало, что иммунная система при саркоидозке имеет измененную реактивность. Наблюдается сокращение циркуляции клеток Т-хелпер с увеличением их числа в ткани [1]. Это связано с значительным увеличением производства цитокинов, особенно интерферона-гамма (IFN-gamma), гранулоцито-макрофагного колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и интерлейкина-2 (IL-2) [2]. Этот Th1 профиль цитокинов [3], участвует в привлечении макрофагов в места активности болезни, и, в конечном счете в формировании гранулем. В отличие от высоко активного ответа, замеченного в вовлеченных тканях, клиническая картина кожной анергии указывает на ослабление ответа. Для объяснения анергического ответа, предложена гипотеза, предполагающая, что хемотаксический потенциал клеток, привлеченных в гранулемы из других частей организма и производство цитокином макрофагами, влияет на нормальную иммунную реакцию [1].

Глюкокортикоиды имеют мощное фармакологическое влияние на иммунную реакцию [4]. Они производятся после стимуляции иммунной системы через нейроэндокринно-иммунную сеть. Возможно, их роль заключается в предотвращении чрезмерной реакции иммунной системы, подавляя ее, чтобы не допустить генерализованного повреждения клеток. Это достигается подавлением производства различных цитокинов [5]. Лечение глюкокортикоидами должно редуцировать производство цитокинов, таким образом нормализуя активность иммунной системы. Несмотря на клиническое улучшение болезни, иммунная система полностью не восстанавливается и кожная анергия обычно сохраняется. Лечение глюкокортикоидами, ослабляющее клеточный иммунитет, давно было признано главным фактором, предрасполагающим к микозам. Th1 клетки имеют защитную роль, производя IFN-gamma и IL-2, которые являются активаторами противогрибковых фагоцитов [6]. Подавление клеточного иммунитета глюкокортикоидами у пациентов с саркоидозом, поэтому, вероятно, увеличивает риск микозов.

Несмотря на это, предрасположенность к оппортунистическим инфекциям при саркоидозе в клинической практике рассматривается нечасто. Признана связь саркоидоза с туберкулезом. Scadding [7] описал случай туберкулеза с сопутствующим саркоидозом. Сообщалось об осложнении саркоидоза аспергиллезом, гистоплазмозом [8,9] нокардиозом [10,11], кокцидиоидомикозом и криптококкозом. Кроме инфекций, описана увеличенная частота злокачественных новообразований, например лимфомы. Также имеется увеличенная частота эндокринных аутоиммунных нарушений.

Большинство инфекций протекает бессимптомно и самоограничено, с симптоматической болезнью, встречающейся у индивидуумов с ослабленной иммунной функцией. Результаты могут быть неспецифическими. Очаговые легочные инфильтраты бывают замечены на рентгенограмме, однако их часто трудно отличить от саркоидоза. Серологические и культуральные исследования помогают различать эти состояния [13].

Когда саркоидоз и грибковая болезнь происходят одновременно, очень трудно установить, предшествовала ли и предрасполагала ли одна болезнь к другой, или наоборот [14]. Однако, вне зависимости от этого, необходимо знать об этом и рассматривать возможность оппортунистических инфекций, включая микозы. На вопрос о роли стероидной терапии в возможном увеличении риска оппортунистических инфекции, точно ответить трудно. Winterbauer и Kramer [15] суммировали 26 случаев с ассоциацией саркоидоза и микозов. В только 14 случаях была обнаружена причинная связь. В некоторых случаях, инфекционные осложнения саркоидоза могут представлять ошибочный диагноз индолентной инфекции. Криптококкоз объяснял 65 % (17 из 26 случаев) агрессивных грибковых осложнений саркоидоза. В этом ряде, другие случаи включали кокцидиоидомикоз (n = 2), гистоплазмоз (n = 2), споротрихоз (n = 2), нокардиоз (n = 2) и бластомикоз (n = 1). В отличие от агрессивных микозов, пациенты с саркоидозом имели увеличенный риск инфекции Aspergillus mycetoma. 11 пациентов получили кортикостероиды перед возникновением грибковых осложнений. Средняя продолжительность стероидной терапии была 7.8 месяцев перед обнаружением инфекции и 6 пациентов получали стероиды в течение 6 месяцев или менее. Недавно были описаны 3 случая диссеминированного гистоплазмоза у пациентов с саркоидозом [8,9,16], один случай сочетания цистицеркоза и криптококкоза [17] и один пациент с сочетанием нокардиоза и Rhodococcus [11].

Мы подчеркиваем, что патологические особенности иммунной системы, замеченные при саркоидозе, имеют не просто теоретический интерес, а могут приводить к серьезным и жизнеугрожающим осложнениям. Такие оппортунистические инфекции вероятно нечасты, и могут маскироваться основным заболеванием - саркоидозом. Поэтому, для быстрой постановки диагноза требуется высокая степень клинической подозрительности. Этот риск может быть увеличен стероидной терапией.