Eur Respir J, 1995, 8, 272–277

Влияние овариальных гормонов на гранулематозный воспалительный процесс в легком крысы

M. Shirai, A. Sato, K. Chida
The Second Division, Dept of Internal Medicine, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.

Реферат

Это исследование было проведено, чтобы разъяснить связь между овариальными гормонами и гранулематозным воспалительным процессом в легком. Чтобы оценить, влияет ли овариальная дисфункция на гранулематозный воспалительный процесс, мы сравнили иммунологические изменения у овариоэктомизированных (ОВ) крыс и крыс в группе контроля, у которых была проведена аналогичная по объему операция, но без овариоэктомии (плацебо-операция, ПЛ). После инициирования гранулематозной реакции инактивированными высокой температурой бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ), было измерено отношение веса тела к весу легкого, число лимфоцитов и активизированных T-клеток и уровни интерферона-гамма в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ). Все эти параметры у овариоэктомизированных крыс были значительно выше, чем в группе контроля. Кроме того, экзогенные овариальные стероидные гормоны in vivo не только подаляли гранулематозный воспалительный процесс в легких, но также нормализовали параметры ЖБАЛ. Эти результаты указывают, что дисфункция яичников может влиять на формирование гранулем в легком.

Введение

Взаимодействие между репродуктивными органами и иммунной системой стало предметом повышенного интереса, поскольку гонадэктомия, заместительная терапия половыми гормонами и беременность, как известно, вызывают изменение иммунного ответа, предполагая присутствие специфических рецепторов к гонадным стероидам у органов иммунной системы [1].

Недавно появилось несколько сообщений о влиянии гормонов на формирование гранулем в легком [2, 3]. Большинство случаев саркоидоза у женщин происходит в возрасте 20-30 лет и после 40 лет [4-6]. Кроме того, мы обнаружили, что разрешение саркоидоза у Японских женщин менее вероятно происходит в постменопаузе и что рождение ребенка влияет на активность саркоидоза (статья готовится к печати). Сообщалось, что саркоидоз улучшается в течение беременности [7].

Хотя вышеупомянутые результаты говорят, что эндокринный статус пациента может быть связан с активностью саркоидоза, все еще остается неясным, как механизмы формирования гранулемы связаны с гормональным статусом пациента. Это исследование было выполнено, чтобы установить, влияет ли овариэктомия на гранулематозный воспалительный процесс в легком крысы и какие из гормонов влияют на формирование гранулем.

Результаты

Перед введеним инактивированной высокой температурой БЦЖ, у овариоэктомизированных (ОВ) крыс и крыс группы ПЛ не было никаких различий по отношению веса легкое/тело и результатам анализа ЖБАЛ (полный индекс клеток, индекс лимфоцитов, индекс активизированных T-клеток и уровни IFN-gamma).

Гистологические результаты ОВ и ПЛ групп были сравнены. В группе ОВ+БЦЖ были обнаружены диффузные, зрелые, эпителиоидноклеточные гранулемы, принимая во внимание, что в гистологических препаратах легкого в группе ПЛ+БЦЖ, эпителиоидноклеточные гранулемы были редки и менее хорошо сформированы.

В группах, где производилось введение эстрадиола (E2) и/или прогестерона (PR), гранулематозные реакции были подавлены по сравнению с группой ОВ+БЦЖ. Отношение вес легкого / тела в группе ОВ+БЦЖ было значительно выше, чем в группе ПЛ+БЦЖ. Однако, введение эстрадиола и/или прогестерона помогло группе ОВ+БЦЖ поддерживать такое же отношение веса легкого / тела как в группе ПЛ+БЦЖ. Полный индекс клеток в ЖБАЛ в группе ОВ+БЦЖ был самый высокий. Полный индекс клеток в ЖБАЛ при введении эстрадиола и/или прогестерона существенно уменьшился по сравнению группой ОВ+БЦЖ.

Група ОВ+БЦЖ имела значительно более высокий процент лимфоцитов и полиморфоядерных лейкоцитов и, наоборот, процент макрофагов в группе ОВ+БЦЖ был значительно ниже, чем в других группах. Число T-клеток в группе ОВ+БЦЖ было выше чем в группе ПЛ+БЦЖ или ОВ+БЦЖ+E2, хотя статистически значимых различий между ОВ+БЦЖ и ПЛ+БЦЖ группами отмечено не было. Число CD4+ и CD8+ (OX8) клеток в ОВ+БЦЖ+PR и ОВ+БЦЖ+E2+PR группах не могло быть определено с помощью проточной цитометрии, так как число клеток было слишком мало. В ОВ+БЦЖ, ПЛ+БЦЖ и ОВ+БЦЖ+E2 группах, CD4+ T-клетки преобладали по сравнению с CD8+ T-клетками. Хотя процент активизированных T-клеток различался среди групп, полный индекс активизированных T-клеток в группе ОВ+БЦЖ был значительно выше, чем в других группах. Уровни IFN-gamma в ЖБАЛ были значильно увеличены в группе ОВ+БЦЖ (p < 0.05).

Обсуждение

Согласно результатам нескольких исследований [4-6], у женщин с саркоидозом второй пик заболеваемости наблюдается в возрасте 45-65 лет. Кроме того, мы ранее сообщили, что разрешение саркоидоза менее вероятно происходит у Японских женщин в постменопаузе. Однако, поскольку считается, что саркоидоз связан с активацией T-клеток, эти результаты противоречат данным, что активность T-клеток снижается с возрастом [8, 9]. Это вело нас к подозрению, что гормональные изменения могут влиять на активность саркоидоза.

Чтобы исследовать эту возможность более подробно, мы исследовали связь между изменениями овариальной функции и гранулематозной реакцией. Хотя много усилиий было потрачено в попытке определить связь между гормональной активностью и иммунитетом, сообщений о связи овариальной дисфункции и иммунитета немного [10-12] и нет ни одного сообщения о влиянии половых гормонов на легочный иммунитет.

Результаты нашего исследования овариоэктомизированных крыс поддерживают предположение, что овариальная дисфункция усиливает гранулематозный воспалительный процесс в легком крысы, по сравнению с аналогичным процессом у крыс, у которых была проведена плацебо-операция. В другом исследовании, Christopher и Istvan [11] сообщили, что овариэктомия привела у существенному увеличению ответа на митоген лимфоцитов периферической крови по сравнению с ответом у крыс, у которых была проведена плацебо-операция. Jilika с коллегами [12] обнаружили, что уровни IL-6 у овариоэктомизированных мышей были значительно выше, чем у мышей, у которых была проведена плацебо-операция.

В нашем исследовании мы планировали определить, какой из овариальных гормонов является ответственным за усиление процесса формирования гранулемы у овариоэктомизированных крыс. Мы исследовали, влияет ли эстрадиол и/или прогестерон на гранулематозный процесс в легком крысы и обнаружили, что оба гормона подавили гранулематозный процесс у овариоэктомизированных крыс. Это позволило нам предположить, что дефицит овариальных гормонов может быть ответствен за усиление гранулематозного воспалительного процесса.

Несколько сообщений поддерживают это предположение. Christopher и Istvan [11] обнаружили, что введение эстрадиола подавляет митогенный ответ лимфоцитов периферической крови у овариоэктомизированных крыс. В исследовании мышей, Jilika с коллегами [12] сообщили, что эстрадиол подавлял производство IL-6 стромальными клетками костного мозга и увеличивал число колоний гранулоцитов и макрофагов у овариоэктомизированных мышей. Кроме того, в исследовании женщин в постменопаузе, Manyonda с коллегами [13] обнаружили, что эстрадиол подавлял кожную гиперчувствительность замедленного типа и реакцию лимфоцитов. Однако, сообщалось, что эстрадиол увеличивал активность промотора гена IFN-gamma у лимфоидных клеток мышей [14]. Влияние половых гормонов на лимфоидную ткань и взаимодействие с цитокинами весьма сложы и изучены плохо [1, 15]. Относительно влияния овариэктомии на механизмы формирования гранулемы, наше исследование обнаружило, что изменение эндокринной среды, вызванное овариэктомией, приводило к активации T-клеток ЖБАЛ и вызвала последующее производство IFN-gamma. Таким образом, наши результаты указывают, что овариальная дисфункция может усиливать формирование гранулем в легком.