World J Gastroenterol 2007 May 7;13(17): 2504-2509

Внелегочный саркоидоз с изолированным пораженим печени и поджелудочной железы

Hermann Harder, Markus W Bochler, Boris Frohlich, Philipp Strobel, Frank Bergmann, Wolfgang Neff, Manfred V Singer
University Hospital of Heidelberg at Mannheim, University of Heidelberg, Germany

Реферат

Саркоидоз - хроническая мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестного происхождения, которая может поражать все органы. В случае поражения гастроинтестинального тракта при системном саркоидозе, наиболее часто описываются гранулемы печени, в то время как об изолированом поражении поджелудочной железы саркоидозом сообщается редко. Мы сообщаем о случае системного саркоидоза исключительно внелегочной локализации, с поражением печени и поджелудочной железы у 71-летнего белого мужчины. Поражение печени саркоидозом было подтверждено при биопсии. Из-за того, что дооперационная оценка не смогла исключить рак поджелудочной железы, была проведена операция.

Введение

Саркоидоз - хроническая, мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестного происхождения [1]. Поражение гастроинтестинального тракта у пациентов с системным саркоидозом является редким, гранулемы печени могут быть обнаружны при биопсии в 60-90 % этих случаев [2]. Изолированное поражение печени без болезни легкого происходит менее часто и зарегистрировано приблизительно у 13 % пациентов с системным саркоидозом [5]. Диагноз саркоидоза печени труден, потому что симптоматическая болезнь или нарушение функции печени при саркоидозе прооисходят редко [6]. При симптоматическом саркоидозе печени, может наблюдаться гепатоспленомегалия, увеличение ферментов печени, холестаз и портальная гипертония [6].

Саркоидоз поджелудочной железы еще более редок, с распространенностью у пациентов с системным саркоидозом в исследованиях аутопсии 1-5 % [7-11]. О поражении поджелудочной железы у пациентов без системного саркоидоза сообщалось еще менее часто [12-26], также в литературе сообщалось об изолированном саркоидозе поджелудочной железе [27-29]. Так как симптомы, связанные с саркоидозом поджелудочной железы главным образом связаны с инфильтрацией ткани или обструкцией протоков, саркоидоз поджелудочной железы часто принимают за более обычные состояния, такие как панкреатит или рак поджелудочной железы [30].

Мы представляем случай гастроинтестинального саркоидоза с поражением печени и поджелудочной железы, но без признаков поражения других органов. У нашего пациента единственным клиническим признаком поражения печени саркоидозом было увеличение ферментов печени. Саркоидоз поджелудочной железы в виде массы в головке поджелудочной железы, походил на злокачественное новообразование. Поскольку дооперационная оценка не смогла исключить рак поджелудочной железы, была проведена операция.

История болезни

71-летний белый мужчина поступил в University Hospital of Heidelberg at Mannheim с острой коликой в верхней части живота, субфебрильной температурой 37.5° С и усиливающейся усталостью. Он не употреблял алкоголь или наркотики. Приблизительно 4 месяца назад пациента лечили антимикотическими средствами (амфоморонал) по поводу грибкового стоматита, который проявился нарушеним вкуса и ксеростомией. Физикальная экспертиза показала красный язык и дискретную боль при давлении в верхнем левом отделе брюшной полости. Приблизительно год назад пациент имел диарею и диффузную боль в животе и колики. Два года назад была проведена лапароскопическая резекции ректосигмовидного отдела кишечника по поводу дивертикулита. Послеоперационная колоноскопия не показала никаких микроскопических или гистологических признаков воспалительной болезни кишечника или специфического воспаления. Имелось небольшое неспецифическое воспаление и фиброз ректосигмовидного анастомоза. Симптомы удавалось контролировать при лечении мебеверином (дюспаталин 200 милиграмм) и при необходимости бутилскополаминбромидом (бускопан).

Лабораторные исследования, в том числе ферменты печени и поджелудочной были в пределах нормы. Все исследования также были пределах нормы, включая серологическую амилазу, аспартат аминотрансферазу, аланиновую холинэстеразу, уровни билирубина и электролиты. Тесты на гепатит A, B и C были отрицательны. Аутоантитела (антимитохондриальные антитела (AMA), антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), антинуклеарные антитела (ANA), микросомные антитела почки и печени (LKM), антитела к гладким мышцам (SMA)) и серологические параметы метаболизма железа и меди были в нормальном диапазоне. Тесты на вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус (CMV) были отрицательны. Туберкулиновая кожная проба была отрицательной. Рентгенограмма и КТ грудной клетки не показали внутригрудной лимфаденопатии. Функция легких была нормальной. Электрокардиограмма и УЗИ сердца не показали патологии.

Гастроскопия показала умеренный хронический гастрит и инфекцию H. pylori. Для проведения биопсии печени была выполнена лапароскопия. Признаков цирроза печени или портальной гипертонии обнраужено не было. Биопсия печени показала многочисленные диффузные гранулематозные очаги, в которых при более высоком увеличении были обнаружены множественные гигантские клетки. Казеоз, плазматические клетки и эозинофилы не были отмечены. Гистопатологическим диагнозом был гранулематозный гепатит, совместимый с саркоидозом. УЗИ брюшной полости показало небольшую эхогенность паренхимы печени. Был обнаружен липоматоз поджелудочной железы и в головке поджелудочной железы - гипоэхогенное повреждение, размером 4.7*3.2*2.9 см. МРТ брюшной полости подтвердила наличие массы в головке поджелудочной железы и также показала стеноз панкреатического протока. Повреждение не затрагивало окружающие сосуды, имелись признаки перипанкреатической лимфаденопатии, метастазов печени обнаружено не было.

Вследствие того, что основным дифференциальным диагнозом был первичный рак поджелудочной железы, были показаны исследовательская лапаротомия и частичная панкреатикодуоденэктомия, которые были выполнены в хирургическом отделении университетской клиники Heidelberg.

Исследование брюшной полости не показало признаков метастазов. Масса поджелудочной железы была резецирована и была выполнена сохраняющая частичная панкреатикодуоденэктомия с резекцией дистального желчного протока. Патологическая экспертиза показала головку поджелудочной твердой консистенции, дольковую архитектуру с фиброзом. Перипанкреатические лимфатические узлы (n = 28) были твердыми и увеличенными, до 2 см в диаметре. В паренхиме был обнаружен внутридольковый фиброз, плотные воспалительные инфильтраты, состоящие из эозинофилов, многочисленных неказеозных гранулем, гигантских клеток Лангханаса, эпителиоидных клеток и лимфоцитов. Подобные гранулемы были обнаружены в перипанкреатических лимфатических узлах. Атипичные клетки обнаружены не были. Был установлен диагноз неказеозного гранулематозного панкреатита и лимфаденита, совместимого с саркоидозом. Была выполнена еюнопанкреостомия, гепатоеюностомия и дуоденоеюностомия с Брауновским анастомозом [31].

Послеоперационный курс был несложненным. Инфекцию мочевого тракта лечили левофлоксацином (таваник) 500 милиграмм в течение 5 дней. Через 4 дня наблюдалось дискретное увеличение уровня щелочной фосфатазы (319 U/L; норма 38-126 U/L) и гамма глютамил транспептидазы (GGT) (423 U/L; норма 85 U/L) но серологические уровни липазы и аланиновой аминотрансферазы (ALAT) были в пределах нормы.

Общее состояние пациента существенно улучшилось. Он не имел субфебральной температуры, уровни щелочной фосфатазы (178 U/L; норма < 129 U/L) и гамма глютамил транспептидазы (GGT) (162 U/L; норма 85 U/L) уменьшились. В период наблюдения уровни щелочной фосфатазы и GGT повысилось, поэтому была начата кортикостероидная терапия, 40 милиграмм преднизона ежедневно в течение 8 недель с постепенным снижением дозировки, после чего ферменты печени вернулись к норме. Окончательным диагнозом был саркоидоз печени и поджелудочной железы.

Обсуждение

Диагноз системного саркоидоза, мультисистемной болезни неизвестной этиологии, основан на совместимых клинических проявлениях, поражении по крайней мере двух систем организма, гистологических свидетельствах наличия неказеозных гранулем и исключении других гранулематозных болезней [33,34]. Так как изолированное поражение печени и поджелудочной железы при саркоидозе чрезвычайно редки, относительно диагностики, лечения и клинического курса подобных случаев известно мало.

Поражение печени при саркоидозе

Изолированное поражение печени без болезни легкого у пациентов с системным саркоидозом является редким и замечено у 13 % пациентов с саркоидозом [5]. Наш пациент имел нарушение функции печени. Интересно, что у большинства пациентов, поражение печени гранулемами является бессимптомным и происходит без нарушения функции печени или связано с умеренным расстройством [6]. Лихорадка, неспецифический клинический признак, часто коррелирует с печеночными проявлениями болезни. Таким образом, почти 60 % пациентов с поражением печени, имеет лихорадку или артралгию, в отличие от пациентов без печеночных проявлений болезни [6]. Поэтому, в подобных случаях, лихорадка является дополнительным признаком для проведения биопсии печени [6]. Хотя наш пациент имел субфебральную температуру, он был бессимптомным. Так как гранулемы печени обычно небольшие и расположены преимущественно перипортально, клинически существенные проявления редки и могут включать желтуху и хронический холестаз [6,35-38], портальную гипертонию [39,40] или синдром Бадда-Киари [41,42]. Внутрипеченочный холестаз может походить на первичный билиарный цирроз [43] или склерозирующий холангит [44]. Саркоидоз может сосуществовать с этими двумя состояниями. Цирроз [5,45,46] и портальная гипертония [39,40,45,47,48] обнаружены только у 1 % пациентов с саркоидозом. Кроме того, при саркоидозе была описана внепеченочная обструкция желчного тракта увеличенными лимфатическими узлами [37], но подобное событие не наблюдалось у нашего пациента. Результаты УЗИ, КТ и МРТ не указывали на саркоидоз печени. Так как никаких причин нарушения функции печени не было найдено и подозревался цирроз печени, мы решили выполнить лапароскопическую биопсию печени. Интересно, что только 20-40 % пациентов с саркоидозом имели увеличенные уровни щелочной фосфатазы и GGT [49,50]. Увеличенные уровни кальция могут интерпретироваться как индикатор холестаза [51]. Уровни АПФ, которые увеличены у 55 % пациентов с саркоидозом, особенно при активной болезни [52,53], не были увеличены у нашего пациента и серологический кальций был в пределах нормы.

Гранулемы бывают обнаружены в 4 % всех биопсий печени [54-56]. Из этих гранулем, только 13.5-22 % происходят вследствие саркоидоза. В Европе, саркоидоз является причиной приблизительно 18 % эпителиоидных гранулем печени [54]. Другими причинами являются первичный билиарный цирроз (55 %), туберкулез или другие инфекционные болезни [57,58]. Хроническая воспалительная болезнь кишечника - признанная причина нарушения функции печени и гранулемы печени найдены в 5 % случаев этой болезни [59]. Эпителиоидные гранулемы могут быть найдены у пациентов с псориазом, аллергией на лекарственные средства [60], хроническим активным гепатитом, внепеченочной обструкцией желчных протоков и очень редко при карциноме [61,62] или болезни Ходжкина [63-65].

Поражение поджелудочной железы при саркоидозе

Поражение поджелудочной железы при системном саркоидозе происходит очень редко с распространенностью в исследованиях аутопсий 1-5 % [7-11] и с еще более более низкой распространенностью в клинических исследованиях [12-26]. Сообщалось о нескольких случаях гастроинтестинального саркоидоза, с изолированным поражением поджелудочной железы [27-29]. Симптоматический саркоидоз в виде панкреатической массы чрезвычайно редок, начиная с 1950 г. в литературе сообщалось только о 25 случаях, первый из который был описан Curran и Curran (14). Из этих случаев, в 12 была обнаружена панкреатическая масса, которая в большинстве случаев была расположена в головке поджелудочной железы [14]. В остальных случах сообщалось о диффузной узловой индурации поджелудочной железы.

На основании результатов УЗИ и МРТ, наш пациент имел массу в головке поджелудочной железы. На основании этих исследований, исключить рак поджелудочной или панкреатит не было возможным. Пациент имел боль в животе, которая является наиболее обычным признаком (66 % случаев) у пациентов с саркоидозом печени. Он не имел никаких других жалоб, например потери веса (45 %), желтухи (29 %) и тошноты/рвоты (20 %). К сожалению, специфического теста для дооперационной постановки диагноза саркоидоза поджелудочной железы без присутствия классических признаков этой болезни или патологического диагноза не существует. Ранее диагностированный саркоидоз до появления проявлений, которые вели к обнаружению саркоидоза поджелудочной железы, был только у 4 (16 %) из 35 пациентов.

Симптомы, связанные с саркоидозом поджелудочной железы могут быть вторичными к инфильтрации ткани поджелудочной железы или к нарушению оттка желчи. Это одна из причин, почему это состояние клинически подобно панкреатиту или раку поджелудочной железы [30]. Учитывая невозможность исключения рака поджелудочной железы и дилатации желчных протоков, наш пациент нуждался в хирургическом вмешательстве для постановки диагноза. Кроме того, полноценность диагностических тестов при этом состоянии сомнительна, так как ни в одном сообщении в литературе не сообщалось о диагностировании саркоидоза поджелудочной железы с помощью консервативных методов, включая КТ или эндоскопическое ультразвуковое исследование. Поэтому была выполнена панкреатикодуоденэктомия. Необходимость проведения этой процедуры была бы исключена при наличии диагноза системного саркоидоза, но мы считали, что обнаружение изолированных гранулем при дооперационной биопсии печени без других клинических признаков системного саркоидоза не является достаточноым для исключения возможности карциномы поджелудочной железы. Хронический панкреатит был менее вероятен, так как не имелось никаких признаков этого состояния в анамнезе и эндокринная и экзокринная функция поджелудочной железы была нормальной.

Лечение и прогноз

Стероиды - основа лечения легочного саркоидоза. Однако, точный момент начала лечения, дозировка и выгоды терапии против побочных эффектов все еще обсуждаются [5,66-72]. Поскольку саркоидоз имеет столь различные проявления, серьезность и курс, крупных проспективных исследований терапии саркоидоза с плацебо контролем проведено не было. Чтобы доказать эффективность терапии необходима большая продолжительность наблюдения и большое число пациентов [33]. У бессимптомных пациентов с умеренной болезнью легкого, побочные эффекты системных котрикостероидов часто превышают выгоды от терапии [6]. Кроме того, болезнь может разрешиться спонтанно. В литературе имеется несколько сообщений относительно лечения саркоидоза печени [5,73,74]. Эти случаи демонстрируют, что функция печени может улучшаться, даже при том, что гранулемы печени могут сохраниться при гистологическом исследовании. Раннее начало лечения стероидами не устраняет развитие внутрипеченочного холестаза или развития портальной гипертонии. Поэтому, роль биопсии печени является важной не только при постановке диагноза, но также и при длительной болезни. У пациентов, у которых функция печени была нарушена в течение определенного времени, кортикостероиды использовались как терапия первой линии [75].

В недавнем исследовании [5], были суммированы случаи нарушения функции печени, осложной болезнью легкого с существенным поражением печени, независимо от наличия легочного саркоидоза (23 из 180 пациентов) с временем наблюдением более 2 лет. У 63 пациентов проводилось лечение кортикостероидами, 30-40 милиграмм преднизона ежедневно в течение 8-12 недель с постепенным снижением дозировки до 10-20 милиграмм в течение 6-12 месяцев [4]. В вышеупомянутом исследовании, приблизительно треть пациентов имела хороший ответ на терапию, треть имела частичный ответ и треть не имела ответа. Это исследование является первым крупным обзором поражения печени при саркоидозе и говорит, саркоидоз печени может быть серьезной и быстро прогрессирующей болезнью [76]. Авторы заключают, что в случае хронической болезни печени, лечение должно быть начато невзирая на отсутствия легочных или других внепеченочных проявлений.

Альтернативы кортикостероидам использовались прежде всего в случаях рефрактерного к стероидам саркоидоза. Использование метотрексата [5,73,76-78] является наиболее многообещающим, но данные относительно его использования при саркоидозе печени ограничены. В случаях внутрипеченочного холестаза, может быть полезной урсодеоксихолевая кислота [79]. Трансплантация - часто единственный способ лечения при серьезном саркоидозе печени. Циклоспорин успешно использовался в группе из 9 пациентов, у которых была проведена трансплантация печени, без развития рецидива в пересаженном органе. Однако, также сообщалось о рецидиве болезни в аллотрансплантате [80-82].

Общепринятого подхода к лечению саркоидоза поджелудочной железы не существует. В литературе сообщалось о 25 случаях саркоидоза поджелудочной железы в виде массы поджелудочной железы. Среди 18 пациентов, режимы лечения которых были сравнены, 6 пациентов улучшились спонтанно без кортикостероидов и 10 при лечении преднизоном [28].