Endocrine Journal 2007, 54 (3), 425–430

Пожилой пациент с пангипопитуитаризмом и центральным несахарным диабетом вследствие саркоидоза

Tomoko Miyoshi, Fumio Otsuka, Masaya Takeda, Kenichi Inagaki, Hiroyuki Otani, Toshio Ogura, Ken Ichiki, Tetsuki Amano, Hirofumi Makino
Department of Medicine and Clinical Science, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama City, Japan

Реферат

Мы сообщаем о 77-летнем мужчине из Японии, который имел сильную усталость с прогрессирующей жаждой и полиурией. После обнаружения гиперосмолярности сыворотки и нарушения секреции вазопрессина, был диагностирован центральным несахарный диабет. Секреторный ответ передней доли гипофиза, включая адренокортикотропин, тиреотропин, гонадотропин и соматотропин, был сильно нарушен. При МРТ было обнаружено диффузное повреждение воронки гипофиза а также отсутствие гиперинтенсивного сигнала в задней доле гипофиза. Присутствие двусторонней внутригрудной лимфаденопатии и увеличенное отношение CD4/CD8 в ЖБАЛ указывало на саркоидоз легкого. В дополнение к десмопрессину и тиреоидному гормону были назначены кортикостероиды. Полный регресс повреждения гипофиза произошел через 2 года лечения кортикостероидами. Диффузное повреждение переднего гипофиза с поражением гипоталамуса, ведущее к центральному несахарному диабету - редкое проявление у пожилых пациентов с нейросаркоидозом.

Введение

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь, редко осложненная эндокринопатией [1]. Среди различных симптомов, связанных с нейроэндокринным саркоидозом, наиболее часто сообщается о полиурии и полидипсии, которые наблюдаются приблизительно у 30 % пациентов с саркоидозом с саркоидозом ЦНС [2-5].

Однако, учитывая, что центральная нервная система поражается только в 5 % всех случаев саркоидоза, несахарный диабет вследствие саркоидоза - еще более редкое осложнение [6, 7]. У пациентоа с нейроэндокринным саркоидозом иногда происходит нарушение функции гипоталамуса и реже поражается гипофиз и/или воронка гипофиза, что ведет к гипоталамным нарушениям и дефициту гормонов гипофиза [7].

Мы сообщаем о пожилом пациенте с легочным саркоидозом и центральным несахарный диабетом вторичным к поражению гипофиза, что привело к нарушении функции гипофиза. Полный регресс повреждения гипофиза произошел после кортикостероидной терапии в течение 2 лет.

История болезни

77-летний японец с общей слабостью, небольшой лихорадкой, головной болью, жаждой, полиурией и полидипсией, поступил в нашу клинику для дальнейшего обследования. У пациента в течение 4 месяцев развилась прогрессирующая жажда, он пил от 3 до 5 литров холодной воды в день. Суточный объем мочи первоначально был 2 л и постепенно увеличился до 4-5 л. В семейной истории пациента не было эндокринопатии или саркоидоза, но ранее у него была диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома, связанная с алкогольным повреждением печени.

Лабораторные исследования позволили исключить сахарный диабет и почечную недостаточность, однако были обнаружены умеренная анемия (Hb 11.1g/dl), умеренное уменьшение серологического натрия (133 mEq/l) и умеренное повреждение печени. Серологический кальций был нормален (9.3mg/dl), но уровень 1,25-дигидроксивитамина D3 был немного увеличен (65 pg/ml, норма 20-60 pg/ml). Уровень АПФ, лизоцима и растворимых рецепторов интерлейкина-2 (sIL-2R) были 17.8IU/l (7-20), 11.7 µg/ml (5-10) и 1250U/ml (190-650), соответственно. Рентгенограмма и компьютерная томография показали двустороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов и небольшие узелки в обоих легких. Анализ газов артериальной крови и исследования функции легких были нормальны. Сцинтиграфия с цитратом галлия 67 показала диффузное поглощение в обоих легких. На основании высокого отношения CD4/CD8=9.78 и лимфоцитоза 31.2*10⁶ /ml клеток (37.9 % лимфоцитов) в ЖБАЛ, был диагностирован легочный саркоидоз. Ранее сообщалось, что отношение CD4/CD8 больше 3.5 имеет высокую специфичность при диагностирования саркоидоза легкого [8].

Пациент не имел никаких неврологических и офтальмологических ненормальностей. Периферической лимфаденопатии или кожных узелков обнаружено не было. Электрокардиограмма и ультраэхография сердца не показали патологии, характерной для кардиосаркоидоза.

Основные эндокринные параметры были следующими: аргинин вазопрессин: 0.3pg/ml в 300mOsm/kg, адренокортикотропин: 1.5pg/ml, кортизол: 1.1µg/dl, лютеинизирующий гормон: 0.06 mIU/ml, фолликулстимулирующий гормон: 0.47 mIU/ml, тиреотропный гормон: 0.3µIU/ml, свободный тироксин: 0.68ng/dl, свободный трийодотироксин: 1.54pg/ ml, пролактин: 18.7ng/ml, соматотропин: 0.29ng/ml. Нагрузочный тест функции задней доли гипофиза с 5 % солевым раствором показал заметное нарушение секреции аргинина вазопрессина. Анигипофизарные антитела [9], антитиреоглобулин и антитиропероксидаза обнаружены не были. МРТ гипофиза с гадолинием показала существенное утолщение воронки. Кроме того, нормальный гиперинтенсивный сигнал в нейрогипофизе на Т1-взвешенном изображении отсутствовал и наблюдалось дуральное утолщение.

Было начато лечение гидрокортизоном (10-25 мг в день) в качестве заместительной терапии гипокортизолемии. Лечение левотироксином (25-75 мкг в день) также было необходимо из-за параллельного гипотиреоза даже после заместительной терапии гидрокортизоном. Сразу после начала терапии гидрокортизоном суточной объем мочи увеличился до 5 л. Затем была начата терапия десмопрессином (2.5- 5 мкг в день), которая привела к существенному уменьшению объема мочи с 200 мл в час до менее 50 мл за 2 часа, предполагая нормальную функцию почек по концентрации мочи.

Через 2 года терапии, МРТ показала полное разрешение утолщения стебля гипофиза, несмотря на отсутствие нормального гиперинтенсивного сигнала нейрогипофиза. У пациента исчезли головные боли, летаргия и потеря веса, но он продолжал нуждаться в терапии десмопрессином. Повторное исследование функции гипофиза показало незначительное увеличение ответа АКТГ, пролактина и ФСГ. Уровни лизоцима, 1,25 дигидроксивитамина D3 и sIL-2R уменьшились до 7.1µg/ml, 18pg/ml и 803U/ml, соответственно.

Обсуждение

Мы описываем пожилого пациента с центральным несахарным диабетом и пангипопитуитаризмом. Повреждение передней доли гипофиза вместе с центральным несахарным диабетом - редкое осложнение у пожилых пациентов с саркоидозом. В обзоре 285 пациентов с саркоидозом (средний возраст 43.7 лет, отношение мужчины/женщины 5/4) [6], средний возраст 14 пациентов с нейросаркоидозом был 44 года с преобладанием женщин (отношение мужчины/женщины 4/10). Murialdo и Tamagno рассмотрели 91 пациента с нейроэндокринной дисфункцией вследствие нейросаркоидоза [2]. Возраст пациентов с эндокринными проявлениями, связанными с гипофизом, располагался от 10 до 66 лет (средний возраст 33 года) без существенных различий по полу.

Неврологические осложнения саркоидоза включают черепные невропатии, паралич глазодвигательного нерва, асептический менингит, миопатию, гидроцефалию, поражение гипоталамуса и гипофиза а также периферическую невропатию [6]. Так как вышеперечисленные неврологические проявления часто происходят без легочных признаков или любых других системных особенностей саркоидоза, фактическая частота и курс изолированного нейросаркоидоза остаются неизвестными [6]. Поэтотму, частота возникновения продромального и невыявленного нейросаркоидоза может быть намного выше. Хотя гипоталамус и гипофиз - наиболее часто поражаемые эндокринные органы при саркоидозе, изолированное поражение гипофиза - редкое осложнение при саркоидозе [10]. Хотя полиурия и полидипсия - обычные особенности поражения гипоталамуса при саркоидозе, эти симптомы могут быть частично вызваны нарушением контроля жажды, скорее чем истинным несахарным диабетом [11].

Уровни АПФ и sIL-2R в сыворотоке - полезные параметры для обнаружения и оценки активности саркоидоза с высокой специфичностью и чувствительностью. АПФ производится в саркоидных гранулемах макрофагами [12], в то время как sIL-2R, производится Т-лимфоцитами и отражает специфический T-клеточный ответ [13]. Уровень sIL-2R, как известно, имеет более высокую чувствительность (83 %) чем серологический уровень АПФ при легочном саркоидозе и поэтому является индикатором прогресса болезни [14]. В нашем случае, серологические уровни лизоцима и sIL-2R уменьшились через 2 года терапии, предполагая что активность болезни уменьшилась.

Нейросаркоидоз, связанный с центральным несахарным диабетом, необходимо дифференцировать от лимфоцитарного аденогипофизита и лимфоцитарного нейрогипофизита [15]. Лимфоцитарный аденогипофизит - редкая аутоиммуннная болезнь гипофиза, которая наиболее часто наблюдается у женщин в послеродовом периоде [16]. Симптомы включают головную боль, нарушения зрения и признаки недостаточности передней доли гипофиза. Напротив, при лимфоцитарном нейрогипофизите, повреждения ограничены стеблем гипофиза и/или задней долей. Согласно обзору Hashimoto [17], при лимфоцитарном нейрогипофизите наблюдается нарушение секреции гормона роста и гонадотропинов, в то время как секреция АКТГ была нарушена редко (у 1 из 28 пациентов). С другой стороны, нарушение секреции различных гормонов, включая АКТГ, тиреотропного гормона, гонадотропинов, гормона роста и пролактина часто наблюдалось у пациентов с лимфоцитарным аденогипофизитом [16]. Увеличенные уврони пролактина в сыворотке были найдены у трети пациентов с саркоидозом, что предполагает, что гипоталамус более восприимчив к поражению саркоидозом, чем гипофиз [18]. Кроме того, перивентрикулярное и лептоменингиальное распределение повреждений - два наиболее обычных патологических результата при нейросаркоидозе [19].

Последние особенности, наблюдаемые у нашего пациента, были полезны при дифференцировании нейросаркоидоза от рассеянного склероза и лимфоцитарного гипофизита. Полный регресс повреждения был отмечен через 2 года заместительной терапии, хотя секреция АКТГ, пролактина и ФСГ улучшилась незначительно. Хотя сообщалось об эффективности кортикостероидов при поражении гипофиза саркоидозом [19] и сообщалось о случае нейросаркоидоза с полным разрешением супраселлярной массы и параллельного гипогонадизма [21], полное восстановление функции передней доли гипофиза происходит редко [20]. Запущенное заболевание с обширным гранулематозным пораженим ведет к необратимому неврологическому дефициту [22]. Поэтому диагностирование нейросаркоидоза в ранней стадии является крайне важным [23].