Sarcoidosis Vasculitis And Diffuse Lung Diseases 2009; 26; 121-131

Пентоксифиллин позволяет снизить дозировку стероидов при легочном саркоидозе

M.K. Park, J.R. Fontana, H. Babaali, L.I. Gilbert-McClain, M. Stylianou, J. Joo, J. Moss, V.C. Manganiello
Translational Medicine Branch, Pulmonary Vascular Medicine Branch, and Office of Biostatistics Research, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD

Реферат

Введение: лекарственные средства, действующие на провоспалительные цитокины могут быть полезны при легочном саркоидозе. Цель: определить эффективность неселективного ингибитора циклической нуклеотид фосфодиэстеразы - пентоксифиллина. Дизайн: рандомизированное, двойное - слепое, плацебо-контролируемое исследование. Место проведения: Клинический Исследовательский центр Национального Института Здоровья. Пациенты: 27 пациентов с подтвержденным биопсией легочным саркоидозом, получающие преднизон. Терапия: плацебо или пентоксифиллин (1200-2000 милиграмм в день) в течение 10 месяцев со снижением дозировки преднизона. Измерения: основная цель - улучшение двух или более параметров функции легкого или одного параметра функции легкого и одышки. Результаты: кроме одного пациента, основная цель не была достигнута в леченной пентоксифиллином группе. Поэтому был выполнен post hoc анализ. Уменьшение относительного риска усиления саркоидооза, определенное как ухудшение рентгенограммы или функции легкого, связанное с лечением пентоксифиллином составило 54.9 % (95 % CI 0.21, 0.89) и уменьшение абсолютного риска составило 50.6 % (95 % CI 0.22, 0.80). По сравнению с плацебо, в группе, леченной пентоксифиллином, средняя дозировка преднизона была более низкой через 8 и 10 месяцев (p = 0.007 и 0.01 соответственно) и имелась тенденция к меньшей потребности использования преднизона в течение всего исследования (p = 0.053). Заключение: хотя наш post hoc анализ показал, что пентоксифиллин уменьшил воспаление и позволил снизить дозировку стероидов, учитывая ограничения исследования, категорические выводы относительно эффективности пентоксифиллина при легочном саркоидозе не могут быть сделаны. Кроме того, гастроинтестинальные побочные эффекты при используемой дозировке ограничивают использование пентоксифиллина при лечении легочного саркоидоза. В целом, однако, это исследование указывает на возможность использования более специфических, лучше переносимых ингибиторов фосфодиэстеразы в будущих клинических исследованиях.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная воспалительная болезнь неизвестной этиологии, которая наиболее обычно поражает легкие. Саркоидоз характеризуется формированием неказеозных гранулем, состоящих из моноцитов, макрофагов, эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток и лимфоцитов CD4+T-хелпер (1, 2). В патогенезе формирования гранулемы при саркоидозе участвуют воспалительные хемокины, такие как MIP-1alpha (3) и MIP-1beta (4, 5), RANTES (6) и другие цитокины (7, 8), включая INF-gamma, TNF-alpha (9), IL-2 (10) и IL-12 (11). Терапия, направленная против одного или большего количества этих медиаторов могла бы быть эффективна в подавлении гранулематозного воспалительного процесса.

Как известно, вторичный мессенджер, циклический аденозинамонофосфат (cAMP), ингибирует воспалительный ответ (12). Лекарственные средства, которые увеличивают уровни cAMP, включая ингибиторы фосфодиэстеразы (13), такие как пентоксифиллин (14), могут служить как терапевтической альтернативой кортикостероидам, которые являются основой терапии саркоидоза (2) и имеют многочисленные побочные эффекты, которые могут вести к уменьшению качества жизни.

Пентоксифиллин, производная ксантина, является неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы, имеет противовоспалительные свойства и используется для лечения болезни периферических сосудов (15-20). Известно, что пентоксифиллин ингибирует экспрессию IL-2R (21) и производство TNF-alpha (22), IL-2 и IFN-gamma моноцитами периферической крови и T-лимфоцитами (15). Лечение пентоксифиллином уменьшает плазменные уровни TNF-alpha и уменьшает экспрессию мРНК TNF-alpha и IL-12 у моноцитов периферической крови, изолированных у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (18), Th1 воспалительной болезни. Кроме того, пентоксифиллин ингибировал производство TNF-alpha альвеолярными макрофагами, изолированными у пациентов с саркоидозом (23, 24) и экзогенным аллергическим альвеолитом (25).

Поскольку TNF-alpha играет важную роль в формировании и поддержании стабильности гранулемы (26, 27) и клинический курс легочного саркоидоза коррелирует с увеличенным производством IL-2 и TNF-alpha (10), пентоксифиллин, ингибирующий TNF-alpha, может использоваться как средство, позволяющее снизить дозировку стероидов при легочном саркоидозе.

Так как эффективность пентоксифиллина в некоторых исследованиях с открытым дизайном (28) могла быть связана со спонтанной ремиссией легочного саркоидоза, мы разработали рандомизированное, двойное - слепое, плацебо контролируемое исследование пентоксифиллина у пациентов с легочным саркоидозом, которые нуждались в кортикостероидной терапии, с целью определить, может ли пентоксифиллин быть альтернативой преднизону. Однако, цель исследования не была достигнута, то есть мы не наблюдали улучшения двух или более параметров функции легокого или одного параметра функции легкого и одышки у всех кроме одного из леченых пентоксифиллином пациентов.

Поэтому, с целью анализа методологии исследования и формирования новых гипотез для будущих исследований был выполнен post hoc анализ. Этот анализ показал, что у леченных пентоксифиллином пациентов наблюдалось уменьшение относительного риска ухудшения рентгенограммы или функции легкого или рецидива болезни. Средняя необходимая дозировка преднизона была более низкой у леченных пентоксифиллином пациентов.

Пациенты

В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с легочным саркоидозом, который был диагностирован на основании совместимой клинической картины, веририфицирован при биопсии легкого или внутригрудного лимфатического узла, для лечения которго была необходима кортикостероидная терапия.

Дизайн

После телефонного опроса, клинического скрининга и получения информированного согласия, пациенты были включены в рандомизированное, двойное-слепое исследование, в котором они получали пентоксифиллин или плацебо, с момента начала снижения начальной дозировки преднизона и прекращения терапии, если это было возможным. Если дозировка преднизона в начале иследования была больше или равна 40 милиграмм в день, дозировка преднизона снижалась один раз в две недели согласно следующей схеме: 40 милиграмм ежедневно, 30 милиграмм ежедневно, 20 милиграмм ежедневно, 15 милиграмм ежедневно, 10 милиграмм ежедневно, затем 10 милиграмм в первый день и 7.5 милиграмм во второй день, 10 милиграмм в первый день и 5 милиграмм во второй день, 10 милиграмм через день, 7.5 милиграмм через день, 5 милиграмм через день, отмена преднизона. Если начальная дозировка была менеее 40 милиграмм в день, дозировка преднизона снижалась по аналогичной пошаговой схеме.

Если в течение исследования пациент имел ухудшение легочного саркоидоза, определяемое как ухудшение респираторных симптомов, рентгенограммы или легочной функции (уменьшение FEV1, FVC более чем на 15 % или уменьшение DLCO более чем на 20 %), дозировка преднизона была увеличена до 40 милиграмм ежедневно в течение двух недель и затем снижалась по схеме, описанной выше. Рентгенограммы грудной клетки оценивались пульмонологом и радиологом.

Пациенты были рандомизированны для получения плацебо или пентоксифиллина с дозировкой 1600 милиграмм в день, если вес тела был меньше 70 кг или 2000 милиграмм в день, если вес тела был больше 70 кг. Пациенты проходили клиническую оценку в начале исследования и приблизительно каждые 4-6 недель в течение 10 месяцев. Оценка одышки, функции легких, общий и биохимический анализ крови выполнялись при каждой оценке. Все лекарственные средства в исследовании принимались перорально, раздельно, с пищей. Протокол исследования (99-H-0057) был одобрен наблюдательным советом NHLBI и зарегистрирован в ClinicalTrials.gov (NCT00001877).

Критерии

Первичные критерии были определены как: (a) значительное улучшение двух или более параметров функции легкого (увеличение >= 15 % от начальных значений FEV1 или FVC или увеличении >= 20 % от начального DLCO) или (b) значительное увеличение одного параметра легочной функции с улучшением уровня одышки через 8-10 месяцев исследования. Достижение первичных критериев не должно было сопровождаться увеличением дозировки преднизона в течение исследования.

Результаты

Характеристики пациентов

В этом исследовании пентоксифиллина при легочном саркоидозе, первоначальный скрининг среди 248 пациентов был проведен с помощью телефонного опроса. После дальнейшей клинической оценки, 28 пациентов были включены в исследование; один пациент с серьезной болезнью не был включен в окончательный анализ. 27 пациентов имели умеренное ухудшение легочной функции. Пациенты в группах принимавших пентоксифиллин и плацебо имели подобный возраст и пол, хотя в исследовании было зарегистрировано больше женщин чем мужчин. Большее количество чернокожих пациентов было рандомизировано в группу принимавшиую пентоксифиллин (11 пациентов) чем в группу принимавшую плацебо (6 пациентов) (p < 0.05). Включенные в исследование пациенты не были активными курильщиками.

В начале исследования большинство пациентов имело рентгенографическую стадию II или III саркоидоза. Большинство пациентов в обоих группах сообщило о одышке различной степени серьезности. Оксигенация артериальной крови и параметры легочной функции были одинковы в обоих группах, кроме более низкой DLco в группе принимавшей пентоксифиллин (p < 0.05). Дозировка преднизона во время рандомизации была одинаковой в группе принимающей плацебо (16±3 милиграмм) и пентоксифиллин (15±4 милиграмм). Пациенты в группе принимавшей пентоксифиллин имели значительно более высокий уровень АПФ, чем пациенты принимавшие плацебо (p < 0.05). Не имелось статистически значимых различий между двумя группами по параметрам ЖБАЛ или средней продолжительности участия в исследовании (32 недели для группы принимавшей плацебо против 31 недели для группы принимавшей пентоксифиллин).

В каждой группе значительное число пациентов были исключены из исследования. Это уменьшило общее число пациентов, полностью закончивших исследование, в каждой группе приблизительно на 30 %. Считалось, что пациент полностью закончил исследование если он участвовал в нем по крайней мере 3 месяца (± 1 неделя). Кроме того, по одному пациенту из каждой группы заявили о добровольньном выходе из исследования.

Средняя продолжительность саркоидоза до начала исследования была 6.12±1.47 лет в группе принимавшей плацебо и 7.07±2.66 лет в группе принимавшей пентоксифиллин (p = 0.81); средняя продолжительность болезни во всей группе была 6.45 лет. Это говорит, что эти пациенты вероятно имели рефрактерный или хронический рецидивирующий саркоидоз, который нуждается в стероидной терапии, что соответствует задаче исследования. Продолжительность болезни была определена как разница между датой диагностической биопсии (дата гистопатологического отчета) и датой регистрации в исследовании. Кроме одного пациента в леченной пентоксифиллином группе, первичные критерии исследования не были достигнуты. Поэтому, был выполнен post hoc анализ влияния пентоксифиллина на частоту и риск усиления саркоидоза и необходимости использования преднизона.

Анализ риска усиления саркоидоза

Риск усиления саркоидоза был определен как ухудшение одышки, рентгенограммы или функции легких. В целом, имелся меньший риск усиления саркоидоза у леченных пентоксифиллином пациентов (5 из 12 в леченной пентоксифиллином группе против 12 из 13 в группе получавшей плацебо (p = 0.011)). Это соответствовало уменьшению относительного риска (RRR) 55.4 % (95 % CI 0.21, 0.90), абсолютному уменьшению риска (ARR) 50.6 % и NNT (number needed to treat) было равно 2 (95 % CI 1.11, 4.76) (36). В этот анализ были включены пациенты, которые участвовали в исследовании менее 6 месяцев. У участвующих в исследовании более 6 месяцев, усиление саркоидоза наблюдалось у 3 из 9 пациентов в лечнной пентоксифиллином группе и у 9 из 9 пациентов в группе принимавшей плацебо (p = 0.009). В этой группе RRR было 66.7 % (95 % CI 0.36, 0.97); ARR 66.7 % и NNT = 2 (95 % CI 1.03, 2.79).

Данные были также проанализированы методом ''intention-to-treat'' (37). При использования этого метода считалось, что пациенты исключенные из исследования и пациенты вышедшие из исследования по своему желанию в группе принимавшей пентоксифиллин, не имевшие зарегистрированного усиления саркоидоза, имели возможное усиление саркоидоза; в группе принимавшей плацебо считалось, что пациенты исключенные из исследования и пациенты вышедшие из исследования по своему желанию не имевшие усиления саркоидоза, не имели усиления саркоидоза. При анализе пациентов, которые участвовали в исследовании менее 6 месяцев, RRR для группы получавшей пентоксифиллин составил 46.2 %, ARR 39.6 % и NNT 3; для участвующих в исследовании более 6 месяцев, RRR был 19.2 %, ARR 16.5 % и NNT 6.

Анализ потребности в преднизоне

Средняя дозировка преднизона (милиграмм в день) была значительно ниже через 8 и 10 месяцев в леченной пентоксифиллином группе (p = 0.007 и 0.010), но не через 6 месяцев (p = 0.059). В леченной пентоксифиллином группе имелась тенденция к большему сокращению начальной дозировки преднизона в течение исследования (p = 0.053). В соответствии с протоколом исследования, дозировка преднизона снижалась и его прием был прекращен у 9 пациентов в каждой из групп. Имелась тенденция к большему числу недель без необходимости приема преднизона у принимающих пентоксифиллин пациентам, чем в группе принимавшей плацебо. Среднее число недель без необходимости приема преднизона для леченных пентоксифиллином пациентов было 13.3±3.1 против 6.3±2.0 для пациентов получавших плацебо (p = 0.07).

Неблагоприятные эффекты

Неблагоприятные эффекты были отмечены у 12 из 13 леченных пентоксифиллином пациентов и у 4 из 14 пациентов принимавших плацебо. Гастроинтестинальные побочные эффекты, прежде всего умеренная тошнота и понос, наблюдались только у леченных пентоксифиллином пациентов (p < 0.003). Всем пациентам, имевшим гастроинтестинальные побочные эффекты, было предложено уменьшить дозировку. 3 из 5 пациентов, у которых дозировка пентоксифиллина была уменьшена до 1200 милиграмм в день, имели улучшение гастроинтестинальных симптомов, принимая во внимание, что 2 пациента вышли из исследования из-за тошноты и рвоты.

Обсуждение

В этом исследовании мы попытались определить эффективность неспецифического ингибитора фосфодиэстеразы, пентоксифиллина при лечении легочного саркоидоза. Двадцать семь пациентов с легочным саркоидозом с умеренным ухудшением легочной функции были рандомизированные в группы получавшие плацебо или пентоксифиллин. При первичном анализе, основная цель исследования - улучшение двух или более параметров функции легокого или одного параметра функции легокого и одышки, достигнута не была, поэтому был выполнен post hoc анализ, который показал меньший риск усиления саркоидоза у леченных пентоксифиллином пациентов, RRR 54.9 % (95 % CI 0.21, 0.89), ARR 50.6 % (95 % CI 0.22, 0.80) и NNT = 2. Эти результаты были подтверждены при анализе пациентов, участвовавших в исследовании 6 месяцев и более.

Средняя потребность в преднизоне была значительно ниже в леченной пентоксифиллином группе через 8 и 10 месяцев (p = 0.007 и 0.010), соответственно. В целом, имелась тенденция к меньшей потребности в преднизоне в леченной пентоксифиллином группе (p = 0.053). Кроме того, имелась тенденция к большему числу недель без необходимости приема преднизона у принимающих пентоксифиллин пациентов, чем в группе принимавшей плацебо (p = 0.07). Таким образом, post hoc анализ показал, что леченные пентоксифиллином пациенты имели меньший риск усиления саркоидоза и меньшую потребность в преднизоне.

Учитывая ограничения данного исследования, такие как способ подбора пациентов в исследование и относительно высокую частоту выхода/исключения из исследования в обоих группах, результаты этого исследования должны интерпретироваться с осторожностью, так как они были получены в post hoc анализе. 4 из 13 пациентов в группе принимавшей плацебо и 3 из 12 пациентов, принимавших пентоксифиллин не закончили исследование. 2 из 13 (15.4 %) леченных пентоксифиллином пациентов вышли из исследования из-за побочных эффектов (тошнота и рвота).

Наше исследование может сравнено с двумя другими исследованиями. В исследовании (38), 24 пациента, принимавшие кортикостероиды были рандомизированные для получения метотрексата или плацебо. Потребность в преднизоне была значительно меньше в группе получавшей метотрексат, по сравнению с группой получавшей плацебо (p < 0.05) в течение первых 6 месяцев исследования. В нашем исследовании, в группе леченной пентоксифиллином наблюдалось статистически значимое уменьшение дозировки преднизона через 8 и 10 месяцев, но не через 6 месяцев. В другом исследовании, 37 пациентов с саркоидозом получали только преднизон или циклоспорин с преднизоном (39). Никаких существенных различий в изменении параметров легочной функции между этими двумя группами обнаружено не было. В исследованиях пентоксифиллина и циклоспорина использовались одинаковые клинические критерии, то есть изменение более чем 15 % от начального значения в FVC или FEV1. В обоих исследованиях клиническое улучшение было определено как существенное увеличение двух параметров функции легкого или существенное улучшение одного параметра легочой функции и улучшение одышки. Известно, что на измерения легочной функции влияют возрастные изменения а также случайные погрешности и систематические ошибки (40). В свете этого, ATS предолжилио считать изменение FEV1 на 15 % существенным (31); поэтому, в этом исследовании использовалось изменение на 15 % в FEV1 или FVC.

Исследование циклоспорина и пентоксифиллина не позволили достичь первичных клинических критериев улучшения. Возможно, первичные клинические критерии в нашем исследовании были слишком строгими, так как ни одно предыдущее исследование не продемонстрировало столь серьезного улучшения легочной функции в подобной группе пациентов. В недавнем исследовании инфликсимаба (41), 138 пациентов получали инфликсимаб или плацебо. В группе, получавшей инфликсимаб наблюдалось увеличение начального FVC на 2.5 %. Хотя это изменение было статистически значимым (p = 0.038), его клиническое значение остается неясным. При снижении дозировки стероидов, как в нашем исследовании, возможно трудно получить большее улучшение параметров легочной функции, которые, кроме того, не являются надежными клиническими индикаторами прогресса или серьезности болезни у пациентов с легочным саркоидозом.

Post hoc анализ показал, что пентоксифиллин уменьшает рист усиления легочного саркоидоза и позволяет снизить дозировку стероидов. Умеренные гастроинтестинальные побочные эффекты при используемых в нашем исследовании дозах, вероятно ограничивают использование пентоксифиллина при лечении легочного саркоидоза. Хотя окончательные выводы относительно эффективности пентоксифиллина при легочном саркоидозе не могут быть сделаны, это исследование, несмотря на его недостатки, является основанием для использования более специфических, лучше переносимых ингибиторов фосфодиэстеразы в будущих клинических исследованиях. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы показали мощные противовоспалительные эффекты в доклинических и клинических исследованиях. Один их таких ингибиторов, рофлумиласт, показал клиническую эффективность в недавнем исследовании терапии ХОБЛ (42) и астмы (43).