Chest 2005;128(1):207-215.

Связь воздействий окружающей среды с клиническим фенотипом саркоидоза

Mary Elizabeth Kreider, MD, MSCE; Jason D. Christie, MD, MSCE; Bruce Thompson, PhD; Lee Newman, MD, MA; Cecile Rose, MD, MPH; Juliana Barnard, MA; Eddy Bresnitz, MD, MSCE; Marc A. Judson, MD; Daniel T. Lackland, DrPH; Milton D. Rossman, MD; for the ACCESS Research Group
From the Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care, Department of Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA; Clinical Trials and Surveys Corporation, Baltimore, MD; National Jewish Medical and Research Center, Denver, CO; Medical College of Pennsylvania-Hahnemann University Medical Center, Philadelphia, PA; and the Medical University of South Carolina, Charleston, SC.

Реферат

Цель исследования: саркоидоз - гранулематозная болезнь с гетерогенными клиническими проявлениями, которые потенциально могут отражать различные синдромы с различными этиологиями, имеющие подобные гистологические особенности. Мы исследовали связь между профессиональными воздействиями окружающей среды и клиническим фенотипом саркоидоза. Дизайн: мы выполнили поперечное (cross-sectional) исследование случаев саркоидоза, которые были идентифицированы в исследовании ACCESS. Пациенты были категоризированы в следующие две группы: (1) только легочная болезнь; (2) системная болезнь (с или без легочной болезни). Логистический регрессионный анализ использовался, чтобы исследовать связь воздействия с клиническим фенотипом. Место проведения: 10 академических медицинских центров в США. Пациенты: в исследование было включило 718 пациентов, у которых саркоидоз был диагностирован в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании. Критерии для включения в исследование: (1) тканевое подтверждение наличия неказеозных гранулем в одном или более органах в пределах 6 месяцев до регистрации в исследовании без микобактириальных и и грибковых болезней; (2) клинические признаки или симптомы, совместимые с саркоидозом; (3) отсутствие других очевидных причин гранулематозной болезни; (4) возраст > 18 лет. Результаты: несколько воздействий были связаны со значительно меньшей вероятностью развития внелегочной болезни, включая сельскохозяйственную органическую пыль и продукты горения древесины. Эффекты многих воздействий значительно различались у пациентов различных рас. Заключение: дифференцирование пациентов с саркоидозом на основании клинических фенотипов говорит, что эти подгруппы могут иметь уникальные ассоциации с воздействием окружающей среды. Раса может играть роль в эффекте некоторых воздействий на фенотип болезни.

Введение

Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии. Легкие являются наиболее обычным вовлеченным органом, но саркоидоз также может поражать глаза, кожу, печень, лимфатические узлы, селезенку, сердце, нервную систему, мышцы, кости и другие органы [1]. Диапазон клинических признаков располагается от бессимптомной болезни со спонтанной ремиссией без терапии до прогрессирующей болезни с мультисистемной недостаточностью органов. Несмотря на агрессивные методы лечения, до 5 % пациентов умирают [2]. Гетерогенный характер саркоидоза позволяет предположить, что саркоидоз имеет более чем одну этиологию, что приводит к различным паттернам болезни [1].

Пациенты с системной болезнью более вероятно могут иметь воздействие системной инфекции или очень маленьких, частиц, что может объяснять распространение причинного агента во всем организме с последующим развитием гранулем в различных органах [3]. Альтернативно, пациенты с болезнью, ограниченной легкими более вероятно могут быть подвергнуты воздействию веществ, которые не могут распространяться по всему организму из-за неспособности проникать через кровь или лимфатическую систему (то есть, из-за большого размера частиц или плохой растворимости). Поэтому, мы выдвинули гипотезу, что для различных клинических проявлений саркоидоза имеются различные и уникальные факторы риска окружающей среды. National Heart, Lung and Blood Institute финансировал мультицентровое исследование саркоидоза ACCESS, которое было предназначено, чтобы исследовать этиологию и клинический курс пациентов с недавно диагностированным саркоидозом. Наше сообщение оценивает связь между воздействиями окружающей среды и системной болезнью (с или без легочного вовлечения) против только легочной болезни. Детали дизайна исследования ACCESS были описаны ранее [4].

Определения

Первичными данными для этого исследования был паттерн вовлечения органов при саркоидозе. Вовлечение органов было определено с использованием метода, разработанного группой ACCESS, который использовал комбинированную информацию физикальной экспертизы, лабораторных исследований и медицинскую историю пациента [5]. Вероятность вовлечения органа, основанной на этой оценке была категоризирована следующим образом: (1) специфическое вовлечение; (2) вероятное вовлечение; (3) возможное вовлечение; (4) отсутствие вовлечения. Например, вовлечение глаз рассматривалось как специфическое, когда у пациента с гистотлогичеки подтвержденным саркоидозом имелось увеличение слезной железы, увеит или ретробульбарный неврит. Вовлечение глаз рассматривалось как вероятное, когда была найдена слепота. Вовлечение глаз рассматривалось как возможное, когда были найдены глаукома или катаракта. Пациенты были разделены на следующие категории: ''только с легочной болезнью'' и ''с системной болезнью'', то есть, с вовлечением одиного или боле количества органов кроме легкого. Пациенты были охарактеризованы как имеющие ''системную болезнь'', если по крайней мере один орган кроме легкого имел специфическое или вероятное вовлечение. Категории воздействия окружающей среды были взяты из исследования ACCESS. Анкетный опрос, с помощью которого была получена информация об истории и продолжительности воздействия, был описан ранее [4,6].

Результаты

736 пациентов с недавно диагностированным саркоидозом, были зарегистрированы в исследовании ACCESS. 18 пациентов были исключены из этого анализа, так как они были не чернокожими и не белыми и их данные не могли быть использованы в анализе из-а малого числа. Таким образом, в нашем анализе использовались данные 718 пациентов. Детали клинических проявлений этих пациентов, включая вовлеченные органы, были опубликованы ранее [12]. В соответствии с нашей классификацией, 311 пациентов (43 %) имели только легочную болезнь, в то время как 407 пациентов (57 %) имели системную болезнь. Из пациентов с системной болезнью, 376 (92.3 %) имел вовлечение легкого в дополнение к вовлечению по крайней мере одного другого органа.

Унивариантный анализ

Средний возраст пациентов был 42.1 ±10.4 лет. В целом, пациенты с системной болезнью, более вероятно были женщинами (68 % против 58 %, соответственно; p = 0.005) или чернокожими (52 % против 37 %, соответственно; p = 0.0001). Более высокий доход и более высокий уровень образования были связаны с меньшей частотой системной болезни. Между группами не имелось различия в отношении возраста или статуса курения. Имелись существенные различия в связи уровней воздействия с клиническим фенотипом. Металлическая пыль была связана с только легочной болезнью у пациентов, у которых воздействие происходило и на работе и дома, предлагая возможный дозозависимый ответ. Воздействие почвы имело подобный паттерн, хотя связь была более слабой. Для сельскохозяйственной органической пыли, самый большой эффект был замечен у пациентов с воздействиями, которые произошли только на работе или на работе и дома. Воздействие на работе было доминирующим (воздействие на работе: OR, 0.49; 95 % CI, от 0.28 до 0.78; p = 0.003; воздействие дома: OR, 0.77; 95 % CI от 0.55 до 1.08; p = 0.128). Не имелось существенных различий в связи воздействий с клиническим фенотипом при исследовании по продолжительности или момента воздействия. Поэтому, во всех дальнейших исследованиях, мы включали только переменные местоположения для сельскохозяйственной органической и металлической пыли.

Мультивариантный анализ

Анализ показал что, для некоторых из воздействий, раса и пол пациента также связаны с результатом. Кроме того, имелась существенная связь между расой и сельскохозяйственной органической пылью и продуктами горения древесины (p = 0.015 и p = 0.006, соответственно). То есть, влияние этих воздействий значительно отличалось между двумя изучаемыми расами. Кроме того, связь воздействием древесной пыли была связана с воздействием продуктов горения древесины. Эта связь с результатом не была значимой, когда анализ проводился с учетом воздействия продуктов горения древесины (унивариантный OR для древесной пыли 0.68 [p = 0.015]; мультивариантный OR для древесной пыли плюс продуктов горения древесины 0.78 [p = 0.202]). Поэтому, древесная пыль в дальнейшем не включалась в любые модели. Не имелось свидетельств мультипликативного взаимодействия между различными воздействиями. Значение комбинации воздействий не могло быть проверено из-за малого числа пациентов. Наконец, не было обнаружено коллинеарности между воздействиями.

Анализ чувствительности был выполнен, чтобы оценить возможную ошибку при классификации пациентов группы с только легочной или системной болезнью. Анализ был повторен после новой категоризации пациентов в группу с системной болезнью, по более строгим критериям, если они имели (1) предполагаемое, (2) предполагаемое или вероятное, (1) предполагаемое, вероятное или доказанное внелегочное вовлечение. При сравнении результатов при использовании этих трех критериев, оценка эффекта оставалась устойчивой и для сельскохозяйственной органической пыли и для продуктов горения древесины.

В группе пациентов с системным саркоидозом, возможно, что пациенты с вовлечением легкого плюс вовлечением других органов, могут иметь различную связь с воздействием, чем пациенты только с внелегочным вовлечением. Поэтому, мы повторили анализ, исключив пациентов только с внелегочным вовлечением (31 пациент). Никаких существенных различий в величине эффекта любого воздействия не были замечено ни в унивариантном, ни в мультивариантном анализе. Из-за малого числа пациентов, мы не смогли определить связь с воздействиями у пациентов только с внелегочным вовлечением.

Обсуждение

Наш анализ данных пациентов исследования ACCESS дал три важных результата. Во-первых, имеются существенные различия в связях с воздействиями окружающей среды для пациентов с системной болезнью против пациентов только с легочной болезнью, что может отражать различную патофизиологию и/или этиологию. В частности воздействие сельскохозяйственной органической пыли и продуктов горения древесины, были связаны с меньшей вероятностью развития системной болезни. Во-вторых, для некоторых воздействий, доза (или интенсивность и продолжительность) могут играть важную роль. В-третьих, на членов различных расовых групп одни и те же факторы окружающей среды могут действовать по-разному.

Наше исследование демонстрирует, что воздействие продуктов горения древесины и сельскохозяйственной органической пыли связаны только с легочной болезнью. Хотя это не доказывает этиологическую роль этих воздействий в развитии саркоидоза из-за отсутствия сравнения со здоровыми индивидууами группы контроля, они говорят, что изолированный легочный и системный саркоидоз - различные болезни. Имеются три возможных объяснения этих результатов: (1) эти воздействия имеют причинный характер и приводят к развитию саркоидоза определенного типа; (2) у индивидуумов, которые предрасположены к развитию саркоидоза при воздействии других факторов, при этих воздействиях развивается одна форма болезни вместо другой; (3) эти связи наблюдаются из-за статистических ошибок в исследовании.

Несмотря на многочисленные исследования, поддерживающие концепцию триггера окружающей среды для развития саркоидоза [3,13-18], результаты эпидемиологических исследований, которые искали уникальный причинный агент, оказались противоречивыми. Одна возможных причин этих противоречий может заключаться в ошибочной классификации случаев саркоидоза, приводящей к комбинированию различных болезней и различных факторов риска. В нашем анализе данных пациентов исследования ACCESS, мы обнаружили возможность существования различных факторов риска для двух различных форм саркоидоза (только легочная болезнь и системная болезнь). Сельскохозяйственная органическая пыль и продукты горения древесины являются ингаляционными воздействиямиями, которые в значительной степени будут содержаться в легких. Эти воздействия были связаны с уменьшенной вероятностью системной болезни, что предполагает, что эта гипотеза может быть истинной. Ни одно из воздействий, которые мы классифицировали как системные, не имели связи с фенотипом болезни. Некоторые из системных воздействий (например, лучевое воздействие, инсектициды и почвы) были связаны с развитием саркоидоза в мультивариантном анализе исследования ACCESS [6]. Удивительно, но работа в детских садах и яслях фактически защищала от развития саркоидоза. Здравоохранение и военная служба не имели существенной связи с саркоидозом в этом анализе. Почему эти предполагаемые системные воздействия не были связаны с клиническим фенотипом нашем анализе? Возможно это произошло потому, что эти воздействия дествительно не связаны с саркоидозом. Альтернативно, для всех предположенных воздействий, наша классификация воздействия или клинического фенотипа, возможно, была неправильной. Наконец, возможно что необходимо дальнейшее разделение системной болезни на орган-специфические категории, чтобы выделить связь между воздействием и фенотипом.

Еще одна возможность заключается в том, что пациенты только с легочным саркоидозом и связью с ингаляционным воздействием, фактически имеют не саркоидоз, а недиагностирорванный хронический аллергический пневмонит (CHP). Авторы полагают, что эта возможность является маловероятной, поскольку все пациенты, зарегистрированные в исследовании, имели тканевое подтверждение наличия неказеозных гранулем с отрицательными результатами для грибковых и кислотоупорных организмов. Мы использовали те же самые диагностические критерии, которые применяются в обычной клинической практике, чтобы дифференцировать CHP и саркоидоз. Возможноть, что пациенты в этом исследовании, имеют особую форму CHP, которая характеризуется ''правильно'' построенными гранулемами, в отличие от обычного CHP, усиливает гипотезу, что саркоидоз является спектром связанных болезней, которые происходят при реакции на несколько различных воздействий.

В одном раннем исследовании была отмечена связь развития саркоидоза с продуктами горения древесины. В исследовании саркоидоза, проведенном в медицинском университете штата Южная Каролина в США [19], использование печей и/или каминов, которые топили дровами, было связано с увеличенным OR для пациентов с саркоидозом (OR, 3.7; 95 % CI, от 1.5 до 8.8) по сравнению с группой контроля (OR, 6.8; 95 % CI, от 2.1 до 21.8). Обнаружение связи между только легочной болезнью и сельскохозяйственной органической пылью в нашем исследовании, является интригующей. Связь с проживанием в сельской местности была описана в нескольких исследования эпидемиологии саркоидоза [20-22], однако, природа воздействия остается неизвестной.

Альтернативно, воздействие сельскохозяйственной органической пыли и продуктов горения древесины может не быть причиной развития болезни, а скорее может влиять на клинические проявления болезни у восприимчивого индивидуума. В качестве примера этого явления можно привести несколько исследований пациентов с антигломерулярными базальными мембранными антителами, которые продемонстрировали, что воздействие углеводородов и дыма от сигарет, увеличивало риск развития болезни легкого в дополнение к риску почечных проявлений синдрома Гудпасчера [23-25]. Таким образом, вдыхание некоторых веществ может вести большей частоте болезни легкого у пациентов с саркоидозом.

Наконец, крайне интересным является наблюдение взаимодействия между расой и сельскохозяйственной органической пылью и продуктами горения древесины. В нескольких исследованиях наблюдалось [26,27], что у чернокожих пациентов не только более вероятно развивается саркоидоз, но они также имеют иной клинический курс и прогноз по сравнению с белыми пациентами. Раса - сложная характеристика, которая включает генетические и биологические различия, а также включает культуру и социальные факторы. Хотя мы пытались учитывать некоторые социальные аспекты расы, например, образование и уровень доходов, возможно мы не смогли полностью устранить их влияние.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, в исследовании в основном участвовали пульмонологи, что потенциально ограничивает спектр пациентов с системной болезнью. Однако, предыдущие исследования продемонстрировали преобладание легочной болезни ( > 90 %) у пациентов с саркоидозом, что делает ошибку минимальной [28]. Во-вторых, пациенты ошибочно могли быть классифицированы, как имеющие только легочную болезнь, вместо системной болезни, так как они были привлечены в исследование через офисы пульмонологов и потому что вовлечение легких обнаружить проще, чем поражение других органов. Однако, это вело бы к большему количеству пациентов в группе пациентов только с легочной болезнью, что затруднило бы обнаружение связи воздействия с только легочной болезнью. Поэтому, наши результаты могут недооценивать размер эффекта, но вряд ли являются ошибочными.

В-третьих, разделение пациентов на группы с только легочной или системной болезнью, производилось согласно критериев, используемых в исследовании ACCESS. Этот подход был разработан группой опытных экспертов по саркоидозу. Анализ чувствительности, с использованием различных уровней достоверности показал, что связь с сельскохозяйственной органической пылью и продуктами горения древесины осталавась достоверной.

В-четвертых, у некоторых пациентов, которые первоначально имеют только легочную болезнь, позднее может развиться системная болезнь. В исследовании ACCESS [29], у 215 пациентов, которые наблюдались в течение 2 лет, была проризведена повторная оценка вовлечения органов. Только у 14 из 97 пациентов, у которых была только легочная болезнь, развилась системная болезнь в течение 2 лет (неопубликованные данные). Поэтому, число пациентов, у которых изменился паттерн вовлечения органов в нашем исследовании было мало и маловероятно, что это могло значительно повлиять на результаты.

Результаты нашего анализа говорят, что воздействие продуктов горения древесины у чернокожих и сельскохозяйственной органической пыли у белых, связаны с различными клиническими фенотипами саркоидоза. Эти результаты должны быть подтверждены в других популяциях. Дополнительно, сравнение этих воздействий между здоровыми индивидууами и пациентами с саркоидозом в большем исследовании дизайна случай-контроль, может позволить определить, являются ли они факторами риска развития саркоидоза и некоторых клинических форм болезни.