Arch Dermatol. 2002;138:581-584

Успешное лечение кожного саркоидоза с помощью местной фотодинамической терапии

Sigrid Karrer, MD; Christoph Abels, MD; Monika Beatrix Wimmershoff, MD; Michael Landthaler, MD; Rolf-Markus Szeimies, MD
From the Department of Dermatology, University of Regensburg, Regensburg, Germany.

История болезни

У 67-летней женщины в течение последних 17 лет происходило развитие бессимптомных красно-коричневых, плоских папул на верхних и нижних конечностях, число которых постоянно увеличивалось. В остальном она была здорова и не имела никаких легочных или системных симптомов. Семь лет назад пациент обратился в нашу клинику и диагноз кожного саркоидоза (мелкоузловой тип) был неоднократно подтвержден результатами биопсии кожи.

Физикальная экспертиза показала многочисленные безболезненные, красно-коричневые, слегка приподнятые над поверхностью кожи папулы и бляшки, диаметром до 1 см, диссеминированные и частично сливные в областях сгибания ног и (в меньшей степени) рук (рис. 1). При диаскопии, повреждения имели серо-желтый цвет. Другие участки кожи поражены не были.

Результаты неоднократных гистологических экспертиз кожных повреждений показали неказеозные эпителиоидноклеточные гранулемы с многоядерными гигантскими клетками типа ''инородное тело'' и редкими перифокальными лимфогистиоцитарыми инфильтратами в дерме. Окрашивание по Шиффу и Цилю-Нильсену не показало наличия грибов или кислотоупорных организмов. Неоднократно проведенные культуральные исследования не показали роста микобактерий.

Неоднократные исследования не показали поражения легкого, результаты исследования функции легких были нормальными. Рентгенограмма, электрокардиография, абдоминальная ультраэхография, неврологическая и офтальмологическая экспертиза не показали никаких ненормальностей. Увеличенных периферических лимфатическиих узлов или околоушных желез отмечено не было.

Лабораторные исследования, включая индекс клеток крови, ферменты печени, функцию почек, электрофорез белков сыворотки крови, электролиты (включая кальций), уровень АПФ, бета2 микроглобулины, гамма-глобулин, были в пределах нормы. Реакция оседания эритроцитов и концентрация антинуклеарных антител были незначительно увеличены. Реакция на туберкулин была положительной (x3), однако острый туберкулез и реакция на БЦЖ были исключены.

Был установлен диагноз кожного саркоидоза и в течение нескольких лет были испробованы различные терапии, без особого успеха. Неоднократно проводимые криотерапия, местное лечение витамином E и кортикостероидами, введение кортикостероидов внутрь повреждений не привело к клиническому улучшению. Терапия клофазимином с начальной дозировкой 200 мг в день в течение 3 месяцев и последующий 1-летний курс аллопуринола 300 мг в день были неэффективными. 1-летний курс метилпреднизолона с начальной дозировкой 40 мг в день с медленным сниженеим до 8 мг в день дал небольшое улучшение, за которым последовал рецидив сразу после прекращения терапии. Терапия 8-метоксипсораленом в виде ванн с облучением пораженных участков ультрафиолетовыми лучами проводилась 4 раза в неделю в течение 2 месяцев (число сеансов 20; совокупная световая доза 27.3 J/cm²). Поскольку повреждения не улучшились даже в минимальной степени, пациент отказался от продолжения этой терапии.

По нашему опыту, местная фотодинамическая терапия (PDT) с использованием 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) давала хорошие результаты при лечении различных рефрактерных воспалительных болезней кожи, когда ультрафиолетовая терапия потерпела неудачу (хронический псориаз, склеродермия, хроническая пальмоплантарная экзема). Из-за неудачи различных терапевтических подходов у нашего пациента с кожным саркоидозом, была начата экспериментальная фотодинамическая терапия с использованием 5-аминолевулиновой кислоты. Пациент дал письменное информированное согласие. Мы использовали 3 % ALA в геле, содержащим 40 % диметидсульфоксид, который наносился на повреждения на руках и ногах. Повреждения закрывались пластырем, непроницаемым для света. Через шесть часов повреждения подверглись облучению некогерентным источником света (PDT 1200; Waldmann Medizintechnik, VS-Schwenningen, Германия) с длиной волны от 580 до 740 нм (интенсивность 40 mW/cm²; плотность энергии 20 J/cm²). Фотодинамическая терапия выполнялась дважды в неделю в течение первых 8 недель и затем один раз в неделю.

В течение 3 месяцев было выполнено 22 сеанса фотодинамической терапии. Единственным неблагоприятным эффектом было небольшое жжение в течение облучения, сопровождаемое эритемой и отеком облучаемой области, которые наблюдались в течение 2 дней после процедуры (рис. 2). Через 4 недели терапии бляшки сгладились и исчезли. Через 3 месяца повреждения кожи полностью разрешились без развития новых повреждений. Небольшая гиперпигментация облучаемых областей развилась через 2 недели после начала терапии и сохранялась приблизительно 3 месяца после окончания фотодинамической терапии (рис. 3). Гистологическая экспертиза кожи с участка, где раньше находилось повреждение, проведенная через 4 месяца после окончания терапии, показала гистологически нормальную кожу. При последнем контрольном обследовании через 18 месяцев после окончания фотодинамической терапии, пациент не имел кожных повреждений и висцеральной болезни.

Комментарий

Саркоидоз - мультиорганная системная болезнь, которая характеризуется формированием неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем в пораженных органов. Легкое поражается в более 90 % случаев (1). Поражение кожи при саркоидозе происходит приблизительно в 25 % случаев и может быть единственным проявлением болезни (2-3). Причина саркоидоза остается неясной; рассматривалась связь с различными инфекционными агентами (микобактериями и вирусами) и генетическими факторами.

Для лечения кожного саркоидоза предлагалось несколько терапевтических подходов, включая местные и системные кортикостероиды, криотерапия, иммуносупрессивные и противомалярийные средства. Также сообщалось об использовании орального изотретиноина (5), талидомида (6), аллопуринола (7), траниласта (8), псоралена с облучением пораженных участков ультрафиолетовыми лучами (9) и фонофореза с гидрокортизоном (10). Однако, эффективной теарпии кожного саркоидоза не существует.

В декабре 1999 г. FDA США одобрило использование ALA, предшественника эндогенных порфиринов, участвующих в биосинтезе гема, для лечения актинического кератоза. Местный ALA индуцирует биосинтез фотосенсибилизирующих концентраций протопорфирина IX у пролиферирующих клеток (11). Последующее воздействие света стимулирует генерацию реактивных соединений кислорода, особенно синглетного кислорода. В зависимости от дозы светового облучения, цитотоксические эффекты приводят к разрушению опухоли и иммуномодуляционные эффекты приводят к улучшению воспалительных болезней кожи. До настоящего времени, местная ALA-PDT терапия успешно использовалась для лечения поверхностных опухолей кожи, таких как базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна и актинический кератоз (12). Воспалительные болезни кожи, такие как псориаз и ограниченная склеродермия (13-14), дерматозы, индуцированные человеческим папилломавирусом, включая остроконечную кондилому, верруциформную эпидермодисплазию и бородавки (15-17) хорошо отвечают на ALA-PDT. По нашим данным, использование PDT для лечения гранулематозных болезней кожи ранее описано не было.

Формирование гранулем при саркоидозе происходит в 3 этапа. Сначала происходят иммунная реакция и активация T-клеток. Затем происходят довоспалительные взаимодействия между лимфоцитами и макрофагами, с участием фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1 и интерферона-гамма и впоследствие происходит формирование гранулем. Когда хроническое воспаление прогрессирует, происходит развитие фиброза. Интерлейкин-1 важен для индуцирования формирования гранулемы, принимая во внимание, что фактор некроза опухоли альфа подерживает воспалительный процесс (19). Эта гипотеза поддерживается быстрым регрессом иммунных гранулем при лечении антагониствами фактора некроза опухоли альфа (20). Производство трансформирующего фактора роста бета приводит к уменьшению производства интерлейкина-2, что в свою очередь приводит к прекращению саркоидного воспалительного процесса (18).

При местной терапии, ALA поглощается эпидермическими кератиноцитами. При облучении красным светом они могут производить цитокины, что может приводить к изменению баланса цитокинов в коже и вести к нарушению процесса формирования гранулемы. Однако, точный механизм, с помощью которого ALA-PDT проявляет противовоспалительный эффект при саркоидозе остается неизвестным. У нашего пациента, местная ALA-PDT терапи привела к полному разрешению повреждений кожи, которые персистировали в течение более 17 лет и не отвечали на обычную и альтернативную терапию.