NEJM Volume 343:1399-1406 November 9, 2000 Number 19

Гранулематозная масса гипофиза у 71-летней женщины

Joseph R. Madsen, and Diane Karluk
Departments of Neurosurgery, Children's Hospital and Brigham and Women's Hospital

История болезни

71-летняя женщина была поступила в нашу клинику с массой гипофиза. В течение пяти лет до текущей госпитализации пациент жаловался на усталось, анорексию, боль в суставах, ригидность шеи и плеч. Был поставлен диагноз ревматической полимиалгии, но она отказалась принимать преднизон. 12 лет назад после смерти мужа развилась депрессия. Поскольку она часто путешествовала по США чтобы посетить своих дочерей, наблюдение было фрагментированым. Лабораторные исследования, выполненные 6 лет назад показали гиперлипидемию, с нормальной функцией щитовидной железы. Остальные исследования были нормальными.

За 31 месяц до текущей госпитализации пациент обратился в клинику с жалобой на усталость. Она курила две пачки сигарет в день в течение многих лет, но бросила курить 2 года назад. Физикальное обследование показало депрессию и чрезмерную худобу. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела были отрицательны. Другие лабораторные исследования не имели ненормальностей. Рентгенограмма грудной клетки показала двусторонние ретикулярные, кистозные изменения в верхних долях легких, особенно в вершине правого легкого; средостенные структуры не имели патологии. Легочная функция была нормальной, кроме признаков, суггестивных для воздушной ловушки и поражения мелких дыхательных путей. Газы артериальной крови в покое при вдыхании окружающего воздуха показало парциальное давление кислорода 100 mm Hg, парциальное давление углекислого газа 36 mm Hg и pH 7.41.

Через 10 месяцев (за 21 месяц до текущей госпитализации), пациент сообщил о ригидности рук и коленей, персистирующей усталости и плохом аппетите. Терапия включала поливитамины и препараты кальция. Физикальная экспертиза была без особенностей. Через 6 месяцев пациент начал принимать преднизон 15 милиграмм в день в течение 3 месяцев и в настоящее время принимал 7.5 милиграмм в день. Она чувствовала себя лучше, но анорексия и усталось сохранились и развилось покалывание в ногах.

Через 8 месяцев (за 6 месяцев до текущей госпитализации), пациент поступил в другую клинику с коллапсом и температурой 39.4°C с ознобом. После того, как она пришла в себя, наблюдалось спутанное сознание и дезориентация. Физикальная экспертиза, лабораторные исследования и компьютерная томография голового мозга не показали ненормальностей. Магнитно-резонансная томография с гадолинием показала массу гипофиза, размером 11 мм в вертикальной проекции, которая простиралась в супраселлярную цистерну ниже зрительного перекреста. В субкортикальном перивентрикулярном белом веществе и около лобно-височного соединения (frontoparietal junction), особенно слева, наблюдались множественные маленькие, дискретные области увеличенного сигнала на T2-взвешенном изображении.

Лабораторные исследования и люмбарная пункция не показали патологии. Культуральные исследования крови и мочи не показали роста никаких организмов. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела были отрицательны. Электрокардиограмма показала синусовую тахикардию 118 ударов в минуту, смещение электрической оси на - 30 градусов и неспецифические ненормальности сегмента ST и T-волны. Электроэнцефалография показала снижение активности в левом височном регионе; эпилептиформной активности обнаружено не было. После назначения антибиотиков симптомы разрешились.

За 5 месяцев до текущей госпитализации пациент вновь наблюдался в этой клинике. В это время она принимала 7.5 милиграмма преднизона в день. Физикальная экспертиза не показала ненормальностей за исключением увеличение веса приблизительно на 4 кг за 16 месяцев. По результатам обследования зндокринолога был назначен левотироксин 50 милиграмм в день. Дозировка преднизона была уменьшена до 5 милиграмм в день.

За 3 месяца до госпитализации пациент жаловался на усталость и депрессию, боль в мышцах и анорексию. С момента последнего обследования она потеряла 2 кг веса. Офтальмолог обнаружил двусторонние дугообразные дефекты в обоих полях зрения.

Через месяц была выполнена МРТ с гадолинием, которая показала умеренно гетерогенную массу гипофиза размером 13х16х12 мм. Она располагалась выше зрительного перекреста, латеральнее обоих сонных артерий и простиралась в стебель гипофиза. В субкортикальном белом веществе наблюдалась очаги гиперинтенсивного сигнала на T2-взвешенном изображении, вероятно связанные с микроангиопатическими изменениями. Результаты рентгенограммы грудной клетки не отличались от данных 29-месячной давности. Через 2 месяца пациент был госпитализирован для углубленного обследования.

Дифференциальный диагноз

Dr. Joseph R. Madsen: кроме патологии МРТ, лабораторные ненормальности, которые необходимо объяснить при постановке диагноза, включают гиперлипидемию, ускорение СОЭ, несколько гормональных ненормальностей и гипонатриемию.

Гиперлипидемия у этого пациента характеризовалась увеличением уровня холестерина в сыворотке, особенно липопоротеинов низкой плотности. Поскольку гипотиреоз - излечимая причина гиперлипидемии (1,2,3), мы исследовали функцию щитовидной железы. У пациентов с первичными болезнями щитовидной железы (которые, подобно гиперлипидемии, распространены у пожилых людей), должен быть измерен уровень тиреотропного гормона, потому что увеличенные уровни этого гормона - чувствительный индекс гипотиреоза и может указывать на полезность заместительной терапии для снижения уровня липидов (1,4). В относительно редких случаях вторичного гипотиреоза, вызванных недостаточностью гипофиза, увеличения уровня тиреотропного гормона не происходит. У этого пациента в конечном счете был диагнострован вторичный гипотиреоз и была начата заместительная терапия. Мы не знаем, как гиперлипидемия ответила на эту терапию, но я предполагаю, что продолжительный, умеренный гипопитуитаризм объясняет это состояние.

Ускорение СОЭ - неспецифический маркер, связанный с ревматологическими болезнями, другими воспалительными болезнями, включая инфекции и злокачественные новообразования. Серьезная гиперлипидемия сама по себе может влиять на тромбоциты и вызывать ускорение СОЭ (5), однако, умеренная гиперхолестеринемия у этого пациента не вызвала бы такое ускорение. Диагноз ревматической полимиалгии был поставлен на основании персистирующей боли и возраста пациента. Диагностические критерии для этого состояния не стандартизованы и не имеется ''золотого стандарта'' при оценке морфологических изменений (6,7). Когда пациент с предполагаемой ревматической полимиалгией имеет поражение внутричерепных нервов или офтальмологические симптомы, рекомендуется провести биопсию височной артерии, чтобы исключить гигантоклеточный артериит (6,8,9). Васкулит и другие воспалительные болезни могут повреждать эндокринные органы, включая гипофиз и гипоталамус. Некоторые определения ревматической полимиалгии требуют исключения других причин ускорения СОЭ. Соответственно, если мы сможем идентифицировать другую причину ускорения СОЭ у этого пациента, мы сможем отказаться от диагноза ревматической полимиалгии.

Первым свидетельством эндокринопатии у этого пациента, помимо вторичного гипотиреоза, было обнаружение гипонатриемии и гипоосмолярности за 21 месяц до текущей госпитализации. Результат нагрузочного теста с козинтропином, чтобы оценить резервы надпочечников перед началом кортикостероидной терапии был нормальным, однако, после начала кортикостероидной терапии, анорексия и усталость сохранились. Последующий коллапс с лихорадкой, поднимает возможность недостаточности секреции глюкокортикоидов, подобно наблюдаемому при болезни Аддисона. Причиной этого такж мог бы быть приступ, но электроэнцефалограмма не показала никаких признаков этого, а МРТ показала массу гипофиза. Повторный нагрузочный тест с козинтропином, проведенный через 18 месяцев, предполагал низкий адренокортикотропный резерв. Обнаружение низкого уровня тиреотропного гормона предполагало вторичный гипотиреоз, даже при том, что уровни тироксина и трийодотирона были нормальными. Была начата заместительная терапия тироксином. Биохимических свидетельств секреторной аденомы обнаружено не было. Уровень фолликулстимулирующего гормона был 3.3 U/L, что является низким уровнем у женщины в постменопаузе. Таким образом, каждая из этих находок указывала на гипопитуитаризм.

Хотя пациент не имел несахарного диабета, ее как это ни парадоксально, низкий уровень натрия и низкая осмолярность совместимы с поражением задней и передней доли гипофиза и избыточной секрецией вазопрессина. Гиперсекреция вазопрессина, возможно, была связана с гиповолемией. Например, нейрохирург расценил бы гипонатриемию при субарахноидальном кровоизлияния как признак синдрома несоответствующей секреции вазопрессина. Некоторые деструктивные повреждения нейрогипофизарной системы могут вызывать скорее диурез, чем несахарный диабет (12). Например, секреция вазопрессина часто меняется после хирургии гипофиза или резекции супраселлярных масс. Наконец, гипонатриемия без гипокалиемии типична для адренокортикотропной недостаточности. Я не могу сделать окончательное заключение, была ли гипонатриемия с гипоосмолярностью переходным процессом или персистирующей особенностью у этого пациента, но это может отражать нарушение функционирования задней доли гипофиза или гипоталамуса, даже в отсутствие явного несахарного диабета.

Оценка рентгенографических ненормальностей

Dr. Р. Gilberto Gonzalez: МРТ, выполненная за 2 месяца до текущей госпитализации, показала массу, увеличивающую турецкое седло, простирающуюся в супраселлярную цистерну и примыкающую к зрительному перекресту. T1-взвешенное изображение показало, что масса также вероятно простирается в кавернозную пазуху, где граничит с внутренними сонными артериями. МРТ с гадолинием показала, что масса имеет умеренно гетерогенную структуру и простирается в стебель гипофиза.

Dr. Joseph R. Madsen: ненормальности гипофиза и гипоталамуса, которые могут вызывать гипопитуитаризм, включают первичные опухоли и метастазы, менингит, саркоидоз, другие воспалительные повреждения, субарахноидальное кровоизлияние, черепную травму, последствия хирургической операции или лучевой терапии. История болезни этого пациента и результаты исследования цереброспинальной жидкости исключают все эти причины, кроме опухоли, воспалительных повреждений гипофиза и саркоидоза.

Опухоли, которые заслуживают рассмотрения в данном случае, включают аденому гипофиза, кисту Ратке, краниофарингиому, герминому, лимфому и метастазы. Лабораторные исследования не показали признаков активной аденомы гипофиза, хотя измерение уровня соматотропина не было выполнено. Измерение уровня соматотропина требует проведения тестов с динамической оценкой ответа из-за характерного пульсирующего характера его секреции. Однако, маловероятно, что при физикальной экспертизе, характерные особенности акромегалии были пропущены. Кроме того, осложнения акромегалии, включая сахарный диабет и гипертонию, не были обнаружены у этого пациента.

Гормонально-неактивные аденомы иногда секретируют гликопротеиднын гормоны, содержащих a-субъединицу (тиреотропный гормон, фолликулстимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон) (13) и могут быть связаны с увеличенными уровнями гормонов этой группы, но у этого пациента, уровни были нормальными. Внешний вид этого повреждения на МРТ не типичен для аденомы гипофиза. Также, аденома гипофиза не объясняет ускорение СОЭ. Герминома редко развивается у пациентов этой возрастной группы и не имеется никаких данных, позволяющих предположить присутствие метастастазов или лимфомы. Краниофарингиома и киста Ратке имеют иные радиологические особенности.

Воспалительные повреждения гипофиза также включают абсцессы, но продолжительная история болезни этого пациента является доводом против диагноза абсцесса. Два негнойных воспалительных повреждения - лимфоцитарный гипофизит и гранулематозный гипофизит - заслуживают серьезного рассмотрения. Эти два повреждения радиологически не различимы, но они отличаются по клиническим особенностям.

Лимфоцитарный гипофизит наиболее часто связан с поздней беременностью или послеродовым периодом (14), хотя он также может происходить у не беременных женщин, иногда в постменопаузе, и у мужчин (15). Это состояние может иметь аутоиммуннное происхождение и быть связанным с другими аутоиммуннными болезнями, особенно с аутоиммуннным тиреоидитом (16). Антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор часто положительны и реакция оседания эритроцитов может быть ускорена. Ревматическая полимиалгия и височный артериит не связаны с лимфоцитарным гипофизитом. Иногда может нарушаться функция задней доли гипофиза. Были описаны два пациента, у которых несахарный диабет был вызван лимфоцитарным гипофизитом, связанным с повреждением гипоталамуса (17). Авторы заключили, что лимфоцитарный гипофизит вероятно вызывал несахарный диабет у 15 других пациентов, хотя у этих пациентов гранулематозный гипофизит не мог быть исключен, поскольку клинический диагноз не был подтвержден патологической экспертизой.

Гранулематозный гипофизит может быть изолированным повреждением или компонентом системного саркоидоза, поэтому должна быть произведена тщательная экспертиза, чтобы дифференцировать эти два состояния, потому что саркоидоз имеет разнообразные полиорганные проявления. К сожалению, не имеется специфического лабораторного теста на саркоидоз. Гранулематозный гипофизит также был связан с другими воспалительными болезнями, например артериитом Такаясу (18). Если наш пациент имел саркоидоз, внутричерепные повреждения вероятно имели гранулематозный характер, однако сообщалось о лимфоцитарном гипофизите у пациентов с саркоидозом (19,20). Также сообщалось о пациенте, который имел и гранулематозный и лимфоцитарный гипофизит (15).

Я полагаю, что этот пациент имел гипофизит, и я в большей степени склоняюсь к гранулематозному, чем к лимфоцитарному гипофизиту. Возможно ли что пациент также имел саркоидоз? Несколько деталей в истории болезни, которые иначе трудно объяснить, увеличивают эту возможность. Стабильные повреждения на рентгенограмме легких и ненормальности легочной функции с поражением мелких дыхательных путей, могли быть вызваны саркоидозом, но для этой болезни более характерна внутригрудная лимфаденопатия и интерстициальные инфильтаты. Патология электрокардиограммы могла бы вызвана кардиосаркоидозом, небольшое увеличение уровня аминотрансфераз могло связана с умеренным пораженеим печени. Характерные для саркоидоза результаты МРТ, весьма подобны повреждениям мозга у этого пациента. Хотя все эти результаты совместимы с саркоидозом, этого не достаточно для постановки окончательного диагноза.

Лечение воспалительной болезни гипофиза может быть начато без патологического подтверждения (21,22) при условии исключения инфекции и опухоли, которые требуют специфической терапии. Однако, возможность быстрого ухудшения зрения у этого пациента и потенциальная диагностическая ценность трансназосфеноидальной биопсии и терапевтическая выгода устранения компрессии, оправдывало трансназосфеноидальную резекцию массы.

Dr. Charles R. Perakis: сообщалось ли об ускорении СОЭ в других случаях гипофизита?

Dr. Joseph R. Madsen: в большинстве случаев СОЭ была ускорена, но в некоторых случаях была нормальной (15). Если СОЭ меньше 100 мм в час, это не позволяет различить лимфоцитарный и гранулематозный гипофизит.

Клинический диагноз - гипофизит.

Диагноз Dr. Joseph R. Madsen: гипофизит, вероятно гранулематозный.

Патологические результаты

Dr. Diane Karluk: микроскопическая экспертиза ткани переднего гипофиза показала, что нормальная гландулярная архитектура была замещена плотным воспалительным инфильтратом, который имел переменный состав. Преобладающе он был лимфоцитарным с формированием фолликула в центре, но также содержал смесь лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, полиморфоядерных лейкоцитов и эозинофилов. В центре были обнаружены плохо сформированные эпителиоидные гранулемы, содержащие многоядерные гигантские клетки. Внутри гигантских клеток отмечены депозиты кальция, некоторые гигантские клетки содержали большие сливные области кальциноза. Многие питуициты были вакуолизированы. Иммунофенотипирование подтвердило присутствие B- и T-лимфоцитов. Окрашивание не показало присутствие M. tuberculosis и грибов. Морфологический диагноз - гипофизит с гранулематозным и лимфоцитарным воспалением.

Дифференциальный диагноз включал первичный воспалительный процесс гипофиза и системный воспалительный процесс, например саркоидоз. Доводом против последнего диагноза является отсутствие клинических свидетельств системной болезни и широкое разнообразие воспалительных клеток в инфильтрате. Кроме того, поражение гипофиза редко является первым проявлением у пациентов с саркоидозом и нейрогипофиз при саркоидозе поражается более часто, чем аденогипофиз.

Доктор Madsen считает, что многие случаи гипофизита клинически и гистологически могут быть отнесены в категорию лимфоцитарного или гранулематозного гипофизита. Дифференцирование этих двух состояний не всегда может быть сделано из-за перекрывающихся клинических и гистопатологических особенностей (15). В 1917 г. Simmonds (23) описал пожилую женщину с воспалительным повреждением гипофиза, характеризованным лимфоцитарным воспалением и гранулемами с многоядерными гигантскими клетками, что подобно нашему случаю.

При лимфоцитарном и гранулематозном гипофизите, ультраструктурные исследования демонстрировали активизированные цитотоксические лимфоциты, которые повреждают питуициты (24,25). McKeel (25) отметил перекрытие этих двух категорий гипофизита и предложил альтернативное название этих двух состояний: гранулематозный гипофизит с обширной лимфоцитарной инфильтрацией или гранулематозный лимфоцитарный аденогипофизит. Он выдвинул гипотезу, что гипофизит характеризуется широким спектром гистологических особенностей, где лимфоцитарный аденогипофизит преобладающее встречается в ранних повреждениях, а гранулематозный компонент наблюдается в более поздней стадии болезни.

Предполагалось, что лимфоцитарный и гранулематозный гипофизит имеют аутоиммуннную природу. Свидетельства аутоиммуннного патогенеза лимфоцитарного гипофизита включают присутствие циркулирующих антител к антигипофизу у пациентов с подтвержденной биопсией болезнью. В исследовании 115 пациентов с эндокринными болезнями Crock (26) обнаружил, что антитела к 49-kd цитоплазматическому белку наблюдались у 70 % пациентов с подтвержденным биопсией лимфоцитарным гипофизитом, у 55 % пациентов с клинически подозреваемым гипофизитом, у 42 % пациентов с болезнью Аддисона и в 9.8 % контрольной группы. Этот цитоплазматический аутоантиген не ограничен тканью гипофиза и также обнаружен в ткани надпочечников, щитовидной железы, мозге, печени и селезенке. Антитела к антигипофизу также были обнаружены у пациентов с синдромом с пустого турецкого седла (27), болезнью Кушинга (28), болезнь Грейвса (29) и полиэндокринопатией без гипофизита (30). Аутоиммуннные состояния, связанные с лимфоцитарным или гранулематозным гипофизитом включают тиреоидит, воспаление надпочечников, гастрит (31), синдром Сьёгрена (32) системную красную волчанку (33), синдром Когана (33) и болезнь Такаясу (18). Предложение, что гипофизит имеет аутоиммуннный патогенез, опирается на факт, что введение гомогената гипофиза стимулирует развитие гипофизита у мышей и кроликов.

Dr. Joseph R. Madsen: после проведения биопсии, было ли проведено дальнейшее исследование возможности саркоидоза?

Dr. Enrico Cagliero: дальнейшее исследование было отложено из-за отъезда пациента. Уровень АПФ был нормальным через 3 месяца после госпитализации. КТ грудной клетки, проведенная через 5 и 10 месяцев, показала 5 стабильных легочных паренхиматозных узелков диаметром 2 мм и узелки в печени. Эти результаты совместимы с присутствием гранулем.