Chest. 2003;123:1329-1332.

Изменчивость саркоидоза. Можем ли мы предсказывать ее?

Robert P. Baughman, MD, FCCP and Elyse E. Lower, MD
Cincinnati, OH Drs. Baughman and Lower are affiliated with the Department of Medicine, University of Cincinnati Medical Center.

Саркоидоз - мультиорганная болезнь, при которой некоторым пациентам никогда не требуется терапия, а другие получают продолжительное лечение. Распространенность болезни различается во всем мире. Большое разнообразие распространенности болезни и вариабельность клинических проявлений скорее связанны с реакцией организма, чем с этиологическим агентом. Каждый из нас обладает генетическими полиморфизмами, которые составляют нашу уникальность. Эти полиморфизмы влияют на риск приобретения специфической болезни, проявления и разрешение болезни. Саркоидоз - одна из многих болезней, в которых исследование этих полиморфизмов может вести к большему пониманию проявлений болезни.

Генетическое разнообразие саркоидоза наблюдается для различных этнических групп. Есть значительные различия в проявлениях болезни у японских по сравнению со скандинавскими пациентами (1) и для афро-американцев по сравнению с белыми в США (2). Однако, исследователи имели проблемы при сопоставлении различий между этническми группами по специфическим генетическим полиморфизмам. Большинство исследований саркоидоза сравнивали пациентов с саркоидозом с согласованной по расе и возрасту группой контроля. Исследование, сравнившее различные этнические группы, обнаружило, что генетический фактор может вести к различному паттерну болезни, в зависимости от этнической группы (3).

Генетические исследования часто были сосредоточены вокруг генов-кандидатов. Продукт этих генов - специфические белки или группы белков, которые имеют биологическую важность при саркоидозе. Однако, обнаружение связи не всегда означает, что эти гены являются причиной болезни. Ген-кандидат может быть связан с другим геном, который является истинным модификатором болезни. Также, вариабельность ответа может не влиять на риск болезни, но может изменить исход болезни.

Гранулема, которая является признаком саркоидоза, инициирована комплексом антигенпрезентирующих клеток, обычно макрофагами и Т-лимфоцитами. Производство цитокинов, связанных с Th1 реакцией, ведет к формированию гранулемы. Гены-кандидаты включают главный комплекс тканевой совместимости (MHC), особенно гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Исследование семейного саркоидоза и согласованной группы контроля, показали, что определенный паттерн HLA связан с увеличенным риском саркоидоза (4, 5, 6).

Уровень ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) увеличен у 60 - 80 % пациентов с активным саркоидозом. Исследование (7) предположило, что полиморфизм АПФ может вести к различным серологическим уровням АПФ. Некоторые исследователи (7, 8), но не все (9, 10), обнаружили, что полиморфизмы АПФ связаны с увеличенным риском болезни. В исследовании Maliarik с коллегами (8), делеция нетранслируемой части гена АПФ была связана с увеличенным риском саркоидоза у афро-американцев, но не у белых. Важность этого фермента при саркоидозе остается неясной, поскольку не было обнаружено, что ингибиторы АПФ способны модифицировать течение болезни. Вариабильность саркоидоза, связанную с полиморфизмами гена АПФ, можно объяснить связью с соседним геном.

Фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, секретируется в больших количествах у больных с активным саркоидозом. Исследование (11) демонстрировало, что пациенты с хронической болезнью, резистентной к терапии преднизоном, имеют персистирующее проризводство ФНО. Терапия, направленная на блокирование ФНО, такая как талидомид (12) или антитела к ФНО (13), была успешной. Исследования полиморфизмов ФНО (14, 15), показали, что ген ФНО связан с MHC регионом генома (16). Связь между проявлениями саркоидоза и полиморфизмами ФНО могла быть связана с изменениями MHC или наоборот.

В этом выпуске CHEST (страница 1520), Morohashi с коллегами сообщили о другом гене-кандидате, гене cосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Исследования этого гена логичны, так как это часть реакции мононуклеарных клеток при формировании гранулемы. Исследователи хотели изучить полиморфизмы единственного нуклеотида гена VEGF в однородной группе японских пациентов. Один полиморфизм (T аллель в позиции +813) был связан со сниженным риском саркоидоза. По предварительным данным, этот специфический полиморфизм был связан с более низкими плазменными уровнями VEGF у здоровых индивидуумов группы контроля (17). Поскольку уменьшенное производство VEGF уменьшает воспалительную реакцию моноцитов, можно утверждать, что это биологически уместная причина снижения риска саркоидоза.

Ранее было сообщено (18), что курящие имеют более низкие уровни VEGF в легких. Эпидемиологические исследования (19, 20) обнаружили, что пациенты с саркоидозом менее вероятно были курящими. Одна из гипотез этой связи, что курение производит уменьшает производство VEGF. Конечно, мы не рекомендуем курение для предотвращения саркоидоза, но уменьшение производства VEGF может быть целью новой терапии, направление которой было идентифицировано этим генетическим исследованием.

Авторы также пытались исследовать потенциальное влияние полиморфизмов VEGF на проявления болезни. Они отметили зависимость между изменениями в позиции -627 и отношением FEV1/FVC. Обструкция дыхательных путей не является серьезной у большинства пациентов с саркоидозом, и связь, о которой сообщалось, была клинически незначительной. Это исследование не смогло идентифицировать связь между специфическими полиморфизмами VEGF и вовлечением органов при саркоидозе. Однако, это исследование иллюстрирует одну из дилемм, с которыми сталкиваются исследователи, когда анализируется только одна этническая группа.

Исследование Morohashi 103 пациентов с саркоидозом, включало 71 пациента с вовлечением глаз и только 7 пациентов с болезнью кожи. В исследовании американских пациентов с саркоидозом, в котором были разработаны специфические критерии вовлечения органов и эти критерии были применены ко всем пациентам (21), инцидентность вовлечения глаз и болезни кожи располагалась от 10 до 20 % для обоих органов (2). В американском исследовании было больше пациентов с вовлечением глаз и кожи в афро-американской группе по сравнению с белыми (2), но болезнь глаз была значительно более редкой, чем замеченно в Японии.

Большинство пациентов с саркоидозом имеет самоограниченный курс, в то время как другие имеют хроническую болезнь (22). Хроническую болезнь связывают с различными факторами. Исследование генетических полиморфизмов может дать полезную прогностическую информацию. Некоторые полиморфизмы HLA (23) позволили получить такую информацию. Полиморфизмы АПФ дали полезную прогностическую информацию в исследовании скандинавских пациентов (24), но не для пациентов другой этнической группы (9).

Эти противоречивые результаты могут быть связаны с несостоятельностью стандартной классификации в случае хронической болезни. Все согласны, что пациент с саркоидозом с нормальными результатами физикальной экспертизы и лабораторных тестов не получающий терапии, может иметь разрешение болезни. Однако, применение универсального соглашения может быть более трудным для классификации бессимптомных пациентов с персистирующими ненормальностями рентгенограммы, которые не получали терапию > 2 года.

Поскольку мы продолжаем изучать генетический профиль пациентов с саркоидозом, клинический фенотип этих пациентов обязательно будет пересматриваться. Часть вариаций, о которых сообщают в различном исследованиях, может быть следствием различных систем классификации. Мы надеемся, что в будущем, исследователи договорятся о стандартной оценке вовлечения органов и серьезности болезни. Исследование генетических полиморфизмов может оказаться полезным в предсказании риска болезни, вовлечения органов, реакции на специфическую терапию и хронического течения болезни. Генетический профиль пациентов должен быть изучен в различных этнических группах. Поскольку различные группы исследователей используют банк ДНК для исследования новых генов-кандидатов, необходимо провести стандартизацию получения и публикации клинической информации, чтобы генотип был сопоставлен с фенотипом.