В качестве части исследования ACCESS (7), мы переоценили первую треть пациентов, зарегистрированных в исследовании через 2 года после первоначальной оценки. Данные этих пациентов были сообщены ранее (8). В рамках исследования ACCESS, терапия для этих пациентов не назначалась. Однако, данные, полученные в исследовании, позволили нам рассмотреть терапию, которые пациенты получали в течение 2 лет и клинические характеристики пациентов, которые указывали на потребность в лечении.

Методы

У пациентов, зарегистрированных в первой год исследования ACCESS, была проведена повторная оценка через 18-24 месяцев после начальной оценки. У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в этом дополнительном исследовании. Исследование было одобрено наблюдательными советами всех центров, участвующих в исследовании ACCESS.

Некоторые из исследований, выполненых при начальной оценке (9) были выполнены при повторной оценке, включая детальную оценку вовлечения органов (10). Также была проведена оценка одышки, легочной функции и рентгенограммы легких. Одышка классифицировалась по следующей шкале (11,12): 0 - одышка после серьезной физической нагрузки; 1 - одышка после быстрой ходьбы или подъема в гору; 2 - потребность ходить медленнее, чем другие; 3 - потребность остановиться через 100 ярдов; 4 - неспособность выйти из дома. В рамках этого дополнительного исследовани измерение DLco не проводилось. Терапия, которую получали пациенты, включала кортикостероиды, метотрексат, азатиоприн, гидроксихлорохин, циклофосфамид и пентоксифиллин. Считалось, что пациенты, получавшие только местную терапию (например ингаляционные кортикостероиды, кортикостероиды в виде мази или глазных капель), не получали системную терапию.

Из 235 пациентов зарегистрированных в первый год исследования, 215 (91 %) имели достаточную информацию, чтобы оценить системную терапию при начальной и повтроной оценке. 10 пациентов получали кортикостероиды до начала исследования ACCESS, но не получали терапию при начальной оценке. Эти пациенты получили терапию продолжительностью < 2 месяцев и были исключены из дальнейшего анализа, так как причина проведения терапии не была известна. Наиболее часто проводилось лечение системными кортикостероидами. Пациенты, получавшие альтернативные лекарственные средства (метотрексат, азатиоприн, гидроксихлорохин, циклофосфамид и пентоксифиллин), были включены в исследование. В начале исследования (baseline - B), в промежуток между началом исследования и повторной оценкой (interim - I), после повторной оценки (follow-up- F), пациенты получали (+) или не получали (-) терапию.

Временных ограничений на повторную оценку не было. Информация относительно проведения терапии в течение этого периода времени была основана на сообщении пациентов при повторной оценке. Были проанализированы 5 групп пациентов: (i) никогда не получавшие терапию, B- I- F-; (ii) получавшие терапию только в промежуток между началом исследования и повторной оценкой, B- I+ F-; (iii) не получавшие терапию только в начале исследования, B- I+ F+; (iv) не получавшие терапию только после повторной оценки, B+ I+ F-; (v) всегда получавшие терапию, B+ I+ F+. Все пациенты, которые получали терапию после повторной оценки (F+), были включены в группу, получавших терапию в промежуток между началом исследования и повторной оценкой (I+). Все пациенты, которые получали терапию при начальной оценке (B+), были включены в группу, получавших терапию в промежуток между началом исследования и повторной оценкой (I+). Таким образом, групп B– I– F+, B+ I– F– и B+ I– F+, не было по определению.

Результаты

Серьезных различий в пропорции женщин и по возрасту в каждой из групп не было. Наблюдались этнические различия между группами. В группе пациентов, никогда не получавших терапию (B- I- F-), только 31 % были афро-американцами, в то время афро-американцами были 63 % пациентов, получавших непрерывную терапию (B+ I+ F+) (p < 0.0001).

91 % пациентов в исследовании имели внутригрудную болезнь. Пациенты, получающие терапию, более вероятно имели уменьшенную жизненную емкость (p < 0.05). Все пациенты с жизненной емкостью < 50 % продолжили получать терапию после повторой оценки. Пациенты, получавшие терапию, имели большее серьезную одышку, чем пациенты, у которых терапия не проводилась (p < 0.001).

Для афро-американских и белых пациентов не имелось существенного различия между жизненной емкостью в различных группах (B, I, и F). Имелось существенное различие между группами B, I, и F по уровню одышки у афро-американских и белых пациентов (p < 0.0001). Афро-американские пациенты более вероятно имели уровень одышки 2-4 (19/92, 20.6 %) чем белые (8/113, 7.1 %). Присутствие более серьезной одышки у афро-американских пациентов было связано с более высокой потребностью в терапии.

Не имелось существенных различий между группами по вовлечению любого конкретного органа. Имелось только 3 случая нейросаркоидоза и кардиосаркоидоза в группе B- I- F-, которые были обнаружены при начальной оценке. У 6 из 11 пациентов проводилось лечение нейросаркоидоза, которое было прекращено после повторной оценки. У 3 из 6 пациентов с кардиосаркоидозом, терапия была прекращена после повторной оценки. Имелись существенные различия между группами в проценте пациентов, у которых развилось вовлечение других органов (p < 0.001). Такие пациенты более вероятно нуждались в лечении при повторной оценке.

Из 95 пациентов, у которых при начальной оценке лечение не проводилось, только 8 (8 %) получали терапию при повторной оценке. Из 110 пациентов, которые получали терапию при начальной оценке, 52 (47 %) получали терапию при повторной оценке (p < 0.0005).

Логистический регрессионный анализ был выполнен для поиска связи между несколькими начальными особенностями болезни и потребности в терапии при повторной оценке. Единственными переменными, которые были связаны с потребностью в терапии при повторной оценке, были проведение системной терапии при начальной оценке и одышка. Пациенты, получавшие системную терапию во время начальной оценки, более вероятно получали терапию при повторной оценке (OR 3.6, p = 0.003). Пациенты с одышкой уровня 1 и 2 при начальной оценке, в 2 раза более вероятно получали системную терапию при повторной оценке по сравнению с пациентами без одышки. Пациенты с одышкой уровня 3 и 4 в четыре раза более вероятно получали системную терапию при повторной оценке по сравнению с пациентами с одышкой уровня 0.

Обсуждение

В рамках нашего исследовании, лечение проводилось не у всех пациентов с саркоидозом. В предшествующих исследованиях, лечение проводилось примерно у трети пациентов (15-17). Gottlieb с коллегами (4) обнаружили, что две трети их пациентов получали системную терапию. В нашем исследовании, более половины пациентов в конечном счете получали системную терапию. 50 % пациентов, которые получали терапию при начальной оценке, получали терапию при повторной оценке. Только 10 % пациентов не получавших терапию при начальной оценке, получали терапию при повторной оценке.

Имеется несколько объяснений этих различий (2). Критерии для начала терапии, которые используют врачи, часто различаются. Некоторые авторы утверждают, что для некоторых пациентов лечение не было необходимым (3,15). В одном исследовании, лечение проводилось только у 4 из 159 пациентов при обнаружении прогресса болезни при длительном наблюдении (18). Honeybourne с коллегами (19) отметили, что худший клинический результат и более высокая потребность в кортикостероидной терапии наблюдались у пациентов африканского происхождения против других групп пациентов в Лондоне (19). В исследовании пациентов с впервые выявленным саркоидозом в Великобритании, у 20 % была начата терапия в течение первых 6 месяцев после постановки диагноза из-за клинического ухудшения болезни (17). В Америке, терапия проводилась чаще в клиниках с преобладанием афро-американцев (4,6) чем в клиниках, где преобладали белые (15). В нашем исследовании, афро-американцы более вероятно получали терапию из-за более серьезной болезни.

В двух исследованиях был изучен эффект 18-месячной кортикостероидной терапии для бессимптомных пациентов с персистирующей паренхиматозной болезнью легкого (стадия 2 или 3). Пациентов лечили системными стероидами в течение 18 месяцев (17) или системными стероидами в течение 3 месяцами в сопровождении ингаляционных кортикостероидов (будесонид) в течение 15 месяцев (20). Оба исследования показали умеренное улучшение функции легкого через 18 месяцев терапии. В обоих исследованиях, это улучшение сохранилось в течение 5 лет после исследования. Кроме того, пациенты, леченные кортикостероидами в течение 18 месяцев, менее вероятно имели рецидив, требовавший возобновления системной терапии в течение 5-летнего периода наблюдения (20). Эти исследования не поддерживают предположение, что кортикостероидная терапия сама по себе приводит к потребности в длительном лечении и поддерживает идею, что потребность в начальной терапии является маркером более серьезной болезни.

Исследование ACCESS не включало протокол терапии. Мы фиксировали, проводилась ли терапия у пациентов, но не пытались определить ее рациональность. Врачи в регионах, не охваченных исследованием ACCESS или пациенты, не пожелавшие принимать участие в исследовании, могли иметь другой клинический результат.

Терапия обычно проводилась у симптоматических пациентов, в соответствии с руководящими принципами ATS/ERS/WASOG (21). В нашем исследовании, одышка имела самую сильную связь с последующей терапией. Самый высокий уровень одышки указывал на самую высокую потребность в лечении. Рентгенограмма легких не позволяла предсказать потребность в терапии.

Наше исследование было предназначено для проспективной оценки пациентов. Исследование ACCESS имело строгие критерии для постановки диагноза и пациенты были тщательно исследованы во время начальной оценки (7). Однако, наше исследование не было проспективным исследованием всех недавно диагностированных пациентов с саркоидозом, поэтому возможно в наших выводах присутствует систематическая ошибка.

Поражение легких было обычным для всех групп. Легочный статус в нашем исследовании был оценен с использованиме трех методов оценки: рентгенограмма легких, измерение жизненной емкости и уровень одышки. Паттерн рентгенограмм легких не различался между различными группами пациентов. Однако, легочная функция и уровень одышки значительно различались между группами. Учитывая известные этнические различия в проценте пациентов, нуждающихся в терапии саркоидоза, мы проанализировали различные этнические группы в отношении одышки. Одышка наблюдалась и у афро-американцев и у белых, в обеих группах более высокие уровни одышки были связаны с более высокой вероятностью проведения терапии. Однако, афро-американцы, более вероятно имели одышку.

Размер нашего исследования позволял выполнить логистический регрессионный анализ, чтобы выяснить, какие особенности пациентов при начальной оценке были связаны с проведением терапии при повторной оценке. Используя этот подход, мы обнаружили, что жизненная емкость, в отличие от одышки, не позволяет прогнозировать проведение терапии. Например, пациенты с уровнем одышки 3 или 4, по сравнению с пациентами без одышки, имели OR 4.04 для проведения терапии. Нам не известны исследования, которые показали, что одышка при постановке диагноза является независимым показателем проведения терапии через 2 года после начальной оценки. Проведение системной терапии при начальной оценке было сильно связано с проведением терапии при повторной оценке.

Мы не смогли показать, что присутствие поражения сердца или нервной системы при начальной оценке было связано с потребностью в терапии из-за малого числа подобных пациентов (только 10 % от всей группы). В нашем исследовании участвовали женщины, афро-американцы и пожилиые пациенты, но ни один из этих факторов не был независимо связан с проведением терапии при повторной оценке.

Пациенты, которые получали терапию при начальной оценке, с 50 % вероятностью продолжали получать терапию через 2 года. Это значительно выше, чем 10 % для пациентов, которые не получали терапию при начальной оценке. Это наблюдение поддерживает результаты более продолжительного исследование Gottlieb (4).

В нашем исследовании, терапия в течение по крайней мере 2 лет, проводилась приблизительно у 25 % пациентов, что соответствует результатам других исследований (15, 16). Длительная терапия может быть связана с существенной токсичностью (22,23). В исследовании пациентов с острым саркоидозом, лечнных системными кортикостероидами, треть пациентов имела жалобы на менее или более серьезные побочные эффекты кортикостероидов (24). Альтернативные средства могут иметь меньший профиль токсичности (22,23,25).

Группа пациентов нашего исследования является репрезентативной для всех пациентов с недавно диагностированным саркоидозом. Ограничением исследования является отсутствие протокола лечения и то, что пациенты сами определяли, принимать ли им участие в исследовании и когда проходить повторную оценку. Только 91 % пациентов, которые могли принять участие в исследовании, согласились на повторную оценку. Большинство пациентов имело легочную болезнь. Используя логистический регрессинный анализ, мы обнаружили, что начальная терапия и одышка были независимо связаны с проведением продолжительной терапии, в то время как рентгенографическая стадия при постановке диагноза не имела связи с терапией. Афро-американцы более вероятно нуждались в терапии, поскольку они часто имели более серьезную болезнь. Потребность в терапии через 2 года после начальной оценки была сильно связана с прооведением терапии при начальной оценке.