Chest. 2004;126:995-998

Беременность и саркоидоз: понимание патогенеза гиперкальциурии

Padmanabhan Subramanian, DM; Hithaishi Chinthalapalli, DM; Murali Krishnan, DM; Susan M. Tarlo, MBBS, FCCP; Thierry Lobbedez, MD; Maria Elsa Pineda, MD and Dimitrios G. Oreopoulos, MD, PhD
From the Division of Nephrology and Respirology, University Health Network and University of Toronto, Toronto, ON, Canada.

Реферат

Гиперкальциурия с или без гиперкальциемии - известное осложнение саркоидоза, патогенез которого полностью не изучен. Беременность связана с физиологическими изменениями гомеостаза кальция в организме женщины. Эти изменения могут изменять ненормальности метаболизма кальция, которые происходят при саркоидозе, если беременность и саркоидоз сосуществуют. Мы имели возможность изучить изменение уровней кальция в сыворотке и моче наряду со всеми гормональными изменениями, которые происходили в течение беременности у молодой женщины с саркоидозом, которая имела гиперкальциурию при постановке диагноза. Мы полагаем, что увеличенный уровень кальцитриола был самой важной причиной ненормальностей метаболизма кальция у нашего пациента. Источниками увеличенных уровней кальцитриола были саркоидные гранулемы и почки, вследствие влияния эстрадиола и пролактина на преобразование 25(О)D в 1,25(О)₂D. У пациента развился гипопаратиреоз, с нормальными серологическими уровнями кальция, вероятно вследствие прямого подавления секреции паратгормона (PTH) кальцитриолом. Гиперкальциурия была результатом совместного эффекта гиперабсорбции кальция в кишечнике (вследствие увеличенных уровней кальцитриола, что привело к увеличенной фильтрации кальция) и уменьшения тубулярной реабсорбции кальция, в результате подавления секреции PTH.

Введение

Нарушения метаболизма кальция при саркоидозе являются обычными. Из них, наиболее обычной является гиперкальциурия, которая по различным данным наблюдается у 15-62 % пациентов (1, 2, 3, 4). Известно, что клинические симптомы и рентгенографические ненормальности у пациентов с саркоидозом часто улучшаются в течение беременности (5, 6) и снова усиливаются в послеродовом периоде (7, 8). В ретроспективном исследовании саркоидоза и беременности Selroos с коллегами (9) обнаружили, что у 25 из 38 пациентов, саркоидоз впервые был диагностирован в течение 1 года после родов. Однако, O'Leary с коллегами (10) сообщили, что 79 % из 28 пациентов с саркоидозом, не имели клинического улучшения в течение беременности.

В течение нормальной беременности, в организме женщины прооисходят физиологические изменения метаболизма кальция, предназначенные чтобы снабдить адекватным количеством кальция плод, и в то же время поддержать нормальные уровни кальция в крови и нормальную плотность кости у матери (11). Если беременность и саркоидоз сосуществуют, физиологические изменения при беременности могут ухудшить нарушения метаболизма кальция, которые происходят при саркоидозе. Мы сообщаем о молодой женщине с саркоидозом, у которой мы исследовали уровни кальция в сыворотке и моче а также другие гормональные изменения, которые произошли в течение беременности.

История болезни

У 33-летней женщины диагноз саркоидоз был установлен через 5 месяцев после первых родов. Диагноз был основан на биопсии повреждений кожи и двусторонних паренхиматозных повреждениях на рентгенограмме легких. Кроме повреждений кожи, она не имела никаких других симптомов. Ее мать также имела саркоидоз, который был обнаружен после второй беременности и разрешился после курса кортикостероидов без дальнейших рецидивов. Пациент поступил в нашу клинику из-за серьезной гиперкальциурии (24-часовой кальций в моче 17.2 mmol). Клиническая экспертиза была нормальна. Пациент имел нормальный серологический креатинин и клиренс креатинина, нормальный анализ мочи и никаких признаков почечных камней. Поскольку пациент был бессимптомен, он не получал никакой специфической терапии, кроме рекомендации употреблять адекватное количество жидкости и ограничить потребление продуктов богатых кальцием. В течение следующего года рентгенографические ненормальности разрешились, суточная экскреция кальция в моче вернулась к норме. Тремя годами позже, в возрасте 37 лет, во время второй беременности она согласилась на проведение исследования в течение и после беременности. Беременность и роды прошли нормально и у новорожденного не имелось никаких осложнений. Вес младенца был 6 фунтов 6 унций, он был абсолютно здоров. Мы сообщаем о результатах этих исследований и попытается объяснять полученные результаты.

Результаты

Гиперкальциурия, которая разрешилась через год после первых родов, развилась рано в течение второй беременности. В отличие от первой беременности, гиперкальциурия сохранилось после родов в момент последнего обследования в октябре 2003 г, но с более низкими уровнями, чем в течение беременности. Уровень кальцитриола, который был нормален до беременности, был увеличенным в течение всей беременности и стал нормальным вскоре после родов, но затем повысился и в дальнейшем оставался высоким. Интересно, что iPTH, уровень которого был ниже нормы до беременности, не выявлялся в течение беременности и вернулся к начальным значениям только через 2 года после родов. Ионизированый кальций в сыворотке, альбумин, креатинин и 25-гидроксихолекальциферол были пределах нормы как в течение беременности, так и в послеродовой период. Уровни АПФ в сыворотоке в течение беременности были вблизи верхней границы нормы и уменьшились после родов. Как и ожидалось, в течение беременности наблюдалось прогрессирующее увеличение уровней эстрадиола и пролактина в крови, фолликулостимулирующий гормон (FSH) и лютеинизирующий гормон (LH) не выявлялись. Уровни всех половых гормонов в крови вернулись к норме в послеродовом периоде. Поскольку пациент был бессимптомен, специфической терапии не требовалось. Минеральная плотность кости была нормальна до и после беременности.

Статистические корреляции

Мы обнаружили статистически существенную корреляцию между серологическим кальцитриолом и эстрадиолом. Имелась отрицательная корреляция между серологическим кальцитриолом и PTH. Не имелось корреляции между кальцитриолом и серологическим кальцием, кальцием в моче и отношением кальций/креатинин.

Обсуждение

О саркоидозе, осложняющем беременность впервые было сообщено в 1946 г. Nordland с коллегами (12). У их пациента, который имел идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и саркоидоз селезенки, была проведена спленэктомия и впоследствии произошли нормальные роды. Mayock с коллегами (6) наблюдал 16 беременностей у 10 пациентов с саркоидозом и обнаружил, что лимфаденопатия, паренхиматозные повреждения легкого и гирерглобулинемия улучшились в течение беременности и ухудшились после родов, в то время как хронический увеит не улучшился. Djrolo с коллегами (7) сообщили о 29-летней женщине, у которой развились повреждения кожи, полиартралгия и внутригрудная лимфаденопатия после первых родов; эти повреждения ответили на лечение, но после вторых родов 6 годами позже, произошел рецидив.

Гиперкальциурия с или без гиперкальциемии - известное осложнение саркоидоза. Ее распространенность оценивается от 15 до 62 % (1, 2, 3, 4). Патогенез гиперкальциурии при саркоидозе полностью не известен. Meyrier с коллегами (13), в исследовании 39 пациентов с легочным саркоидозом заключили, что кишечная гиперабсорбция кальция из-за высоких серологических уровней кальцитриола, вероятно является ответственной за гиперкальциурию. Они предположили, что в этом процессе также участвуют резорбция кости, из-за совместного влияния кальцитриола и/или гранулем кости на остеокласты, и фактор активизации остеокластов, произведенный саркоидными гранулемами. Reiner с коллегами (14) выполнили измерение абсорбции кальция и кинетические исследования у 13 нормокальциемических пациентов с нелеченным саркоидозом и обнаружили свидетельства гиперабсорбции кальция в кишечнике и увеличение резобции кости. PTH не был ответственным за увеличение резобции кости. Из-за низкого индекса экскреции фосфатов у их пациентов, они предположили меньший биологический эффект PTH в этих процессах (14).

Физиологичность требования увеличения уровня кальция в течение нормальной беременности, заключается в удовлетворении возрастающей потребности плода в кальции и необходимость поддержания уровня кальция в плазме матери (11). Gertner с коллегами (15) описали беременность как состояние физиологической абсорбционной гиперкальциурии. Эти авторы исследовали влияние беременности на кишечную абсорбцию и почечную экскрецию кальция, уровни кальцитриола и PTH у 16 здоровых женщин в течение и после беременности. Они обнаружили, что мочевая экскреция кальция и серологический кальцитриол были значительно увеличены в течение беременности. Уровень PTH был нормален или уменьшен. В исследовании кальций-регулирующих гормонов в течение нормальной беременности, Whitehead с коллегами (16) сообщили об увеличенных уровнях кальцитриола и кальцитонина с низкими или нормальными уровнями PTH. Они предположили, что при беременности, увеличение уровня кальцитриола позволяет удовлетворить увеличенную физиологическую потребность в кальции, увеличивая абсорбцию кальция в кишечнике. Одновременное увеличение уровня кальцитонина производит действие, противоположное эффекту кальцитриола, уменьшая резорбцию кости, чтобы защитить целостность скелета женщиины.

В большинстве сообщений о саркоидозе в течение беременности (5, 6, 7, 8, 9, 10) нарушения метаболизма кальция у беременных не изучались. Agha (17) наблюдал 18 пациентов с саркоидозом в течение 35 беременностей. Шесть из этих пациентов имели гиперкальциемию, которая осталась неизменной в течение беременности. В этом сообщении о гиперкальциурии не сообщалось. Нарушения метаболизма кальция у беременных при саркоидозе интенсивно не изучились.

После первой беременности, наш пациент имел нормокальциемическую гиперкальциурию, которая разрешилась спонтанно. Гиперкальциурия развилась в течение второй беременности и продолжала сохраняться в течение 60 месяцев после вторых родов, хотя и с более низкими уровнями.

Известно, что экстраренальный синтез кальцитриола, который регулируется не как сильно, как синтез кальцитриола в почках, является самым важным фактором в патогенезе нарушения гомеостаза кальция при саркоидозе (4, 18). Кальцитриол регулирует гомеостаз кальция, увеличивая гастроинтестинальную абсорбцию кальция и фосфатов. Кроме того, он стимулирует резорбцию кости остеокластами (4, 19) а также имеет прямой эффект на секрецию PTH (4, 18, 19).

У нашего пациента, гиперкальциурия вероятно произошла из-за совместного эффекта увеличения мочевой экскреции кальция, связанной с беременностью и активностью саркоидоза per se, поcкольку наблюдалось увеличение уровня кальцитриола. Гиперкальциурия не имела очевидного влияния на уменьшение плотности кости пациента.

Литературу, сообщающую об уровнях PTH, можно разделить на сообщения при нормальной беременности и при саркоидозе (1, 11, 15, 16, 20, 21). Cushard с коллегами (21) обнаружили крайне низкие уровни PTH у 19 из 26 нормокальциемических пациентов с саркоидозом и предположили, что большинство пациентов с саркоидозом находится в состоянии функционального гипопаратиреоза. Однако, трудно объяснить, почему нормокальциемические пациенты должны иметь низкий уровень PTH, так не имеется никаких очевидных ингибиторов PTH. Alberts и Van Den Berg (20) наблюдали 39 пациентов с саркоидозом в течение от 1 до 4 лет и предположили, что увеличение чувствительности целевых органов к кальцитриолу, может быть ответственым за гиперкальциурию и/или гиперкальциемию. Наш пациент имел невыявляемые уровни PTH в течение всей беременности. Крайне низкий уровень PTH мог происходить из-за беременности и/или подавления секреции PTH увеличенными уровнями кальцитриола.

Все биохимические ненормальности у нашего пациента соответствуют наблюдаемым при саркоидозе и наблюдаемым при беременности физиологическим изменениям метаболизма кальция. В этом случае, основными источниками кальцитриола вероятно являются почки, плацента и гранулематозная ткань. Известно, что гормоны, уровни которых увеличиваются в течение беременности, такие как пролактин и человеческий плацентарный лактоген, могут непосредственно увеличивать производство 1,25 дигидроксихолекальциферола клетками почки у цыплят (22). Whitehead (16) предположил, что подобный механизм может действовать у человека. Сообщения об эффекте стимуляции эстрогенами почечной 1- альфа гидроксилазы (23, 24, 25), объясняют существенную положительную корреляцию между серологическим кальцитриолом и уровнями эстрадиола, которые мы наблюдали.

Также необходимо объяснить обнаружение низких уровней iPTH и нормальных уровней ионизированного кальция в крови. Мы полагаем, что первичным дефектом у нашего пациента было увеличение уровня кальцитриола, произведенного саркоидными тканями, плацентой и почками. Гипопаратиреоз вероятно являлся результатом увеличенного уровня кальцитриола, действующего непосредственно на паращитовидную железу и подавляющего секрецию PTH. Нормальный серологический кальций может быть результатом произведенного увеличенными уровнями кальцитриола состояния гиперабсорбции кальция из кишечника, что может увеличивать серологический кальций. Невыявляемый PTH будет уменьшать серологический кальций, ведя к нормокальциемии. Гиперкальциурия может быть результатом комбинации эффекта увеличенной абсорбции кальция в кишечнике, приводящей к увеличению фильтрации кальция, и уменьшения почечной тубулярной реабсорбции кальция, в результате низких уровней PTH. Пока не ясно, какой уровень кальцитриола необходим, чтобы произвести гиперкальциемию, которая наблюдается у некоторых пациентов с саркоидозом.

Беременность, осложняющая саркоидоз - хорошо известное состояние. Физиологические изменения в течение беременности могут осложнять связанные с саркоидозом нарушения гомеостаза кальция. Увеличенный уровень кальцитриола является самым важным в ненормальностях метаболизма кальция при саркоидозе, и ведет к гиперкальциурии и низким уровням PTH в течение беременности, в присутствии нормального серологического кальция.