Eur Respir J 1999; 14: 1000-1001
Новые терапии саркоидоза: где доказательства?
R.P. Baughman, E.E. Lower
Dept of Medicine, University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, OH, USA.
Наступило волнующее время для врачей, имеющих дело с саркоидозом, так как для его лечения предлагается много препаратов. Диапазон - от кортикостероидов до метотрексата, гидроксихлорохина, хлорамбуцила, циклофосфамида, циклоспорина, талидомида и азатиоприна [1]. Проблема: ни один из этих препаратов не является панацеей для всех пациентов. Хотя эта дилемма очевидна для пациента и врача, она не всегда ясна исследователю. В первых сообщених о новой терапии, обычно обсуждается ее эффективность для пациентов, у которых иные средства не были эффективны, или для пациентов, которые отказались принимать кортикостероиды. Эти сообщения об отдельных случаях должны интерпретироваться с поправкой на высоко переменный курс саркоидоза. Некоторые из ''самых больных'' пациентов имеют узловатую эритему, сильную лихорадку и серьезный артрит. Эти пациенты могут иметь спонтанную ремиссию в течение несколько недель, которые обычно требуются, чтобы подтвердить диагноз. Поэтому, эти пациенты никогда не будут требовать никакой терапии. Предсказание естественого течения болезни очень важно. В идеале, леченные пациенты должны сравниваться с нелеченными пациентами, но большинство авторов отказывается включать в исследование нелеченную группу.
Этичность не использования кортикостероидов у пациентов с серьезной болезнью - известная проблема при проведении исследований. В исследования, сравнивающие кортикостероиды с плацебо не включают пациентов с серьезной болезнью. У этих пациентов может развиться недостаточность органов и велик риск смерти [2]. Эти пациенты составляют вариабельную часть группы всех пациентов с саркоидозом [3, 4]. В недавнем мультицентром исследовании кортикостероидов для лечения острого саркоидоза, 20 % пациентов были исключены из исследования вследствие ухудшения болезни в течение 6-месячного периода наблюдения [5]. Таким образом, преднизон был изучен только в группе пациентов с менее серьезной болезнью. Включение в исследование пациентов, которым никогда не потребуется лечение, препятствует определению истинной эффективности лекарственного средства.
Относительно небольшое случаев саркоидоза в любом из медицинских центров делает трудным подбор пациентов в исследование. В большинстве исследований наблюдается тенденция проводить лечение большинства пациентов и затем проводить постинтервенционный анализ. Этот подход был использован несколькими группами, включая Hunnighake [3], Gottlieb [4] и Rizzato [6]. Все три центра сообщили число леченных пациентов, число пациентов, у которых терапия могла быть прекращена и число пациентов с рецидивами. Число леченных пациентов составляло 34-65 %, число пациентов, у которых терапия могла быть прекращена - 47-82 % и число пациентов с рецидивами после прекращения терапии - 14-83 %. Эти вариации выдвигает на первый план трудность изучения всех пациентов с саркоидозом.
Кортикостероиды имеют такое очевидное влияние на пациента, что проведение плацебо-управляемого исследования является невозможным. Вместо сравнительного исследования кортикостероидов и плацебо, изучалась стратегия минимизации дозировки стероидов. В этой ситуации оцениваются пациенты, у котрых болезнь устойчивая но требует высоких доз кортикостероидов (> 10 милиграмм преднизона или преднизолона в день). Пациенты получают новый препарат и наблюдаются следующие 6-12 месяцев. Некоторые пациенты улучшаются в течение следующего года, другие останутся устойчивыми, но дозировка кортикостероидов может быть уменьшена или их прием может быть прекращен. Улучшение в течение следующего года приписывается действию нового препарата [7].
Особый интерес представляют пациенты с хронической болезнью. Определение хронической болезни все еще остается проблематичным. Присутствие фиброза не подразумевает, что пациент все еще имеет активное воспаление. Фиброз может быть замечен на рентгенограмме, в глазах (синдром сухого глаза или глаукома) или в шрамах на коже. Чтобы определить, разрешилось ли воспаление, были предложены маркеры активности болезни. Ни один из них не является совершенным. Увеличенные уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или увеличенный процент лимфоцитов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) в течение более 2 лет после постановки диагноза, подразумевает длительную активность, но многие пациенты с прогрессирующей болезнью имеют нормальные уровни АПФ. Отношение CD4:CD8 > 3.5 уменьшается до нормы, когда саркоидоз разрешается спонтанно [8]. Однако, низкое отношение CD4:CD8 наблюдается у некоторых пациентов с хронической болезнью [9]. Потребность в длительной терапии может рассматриваться как мера персистирующей активности болезни. Этот подход имеет некоторые ограничения. Некоторые пациенты откажутся от дальнейшей терапии. Другие пациенты могут считать, что кортикостероиды необходимы, даже когда не имеется дальнейшего прогресса болезни. Некоторые врачи считают необходимым продолжительное использование кортикостероидов с низкой дозировкой, даже когда не имеется свидетельств активности болезни [10].
Lewis с коллегами [11] проанализировал 10 пациентов с хроническим саркоидозом, леченных азатиоприном. Авторы обнаружили, что только 2 пациента имели существенный ответ. Они сделали заключение, что роль для азатиоприна при саркодозе ограничена. Однако, 5 из пациентов остались устойчивыми и у нескольких пациентов оказалось возможным уменьшить дозировку кортикостероидов. Более оптимистическое вывод сделал Muller-Quernheim [12]. Автор обнаружил, что все 11 пациентов с хроническим саркоидозом леченных азатиоприном и низкими дозами преднизолона, имели улучшение.
Результаты этих исследований различаются по нескольким причинам. Авторы использовали азатиоприн и кортикостероиды у всех пациентов. Таким образом, трудно понять, какая часть выгоды должна быть приписана кортикостероидам, а какая азатиоприну. Хороший ответ может приписан комбинации лекарственных средств; однако, нет доказательств, что эти пациенты не ответили бы на длительное лечение только кортикостероидами. Является интересным то, что у всех пациентов наблюдалось улучшение. Это лучший результат, чем авторы этой статьи получили у пациентов с хронической болезнью [7, 13]. Это позволяет предположить, что Muller-Quernheim с коллегами [12] смогли идентифицировать и включить в исследование пациентов с активной болезнью. Результаты исследования БАЛ поддерживают предположение, что эти пациенты имели активное воспаление, которое улучшилось при терапии.
Улучшение в группе пациентов с хронической болезнью может происходить по нескольким причинам. Во-первых, так как частота спонтанной ремиссии намного ниже, клинический курс лучше предсказуем. Внезапное вовлечение другого органа менее вероятно. Эти пациенты, более дисциплинированы, так как они понимают необходимость поиска альтернативных средств. Одна из трудностей в изучении острого заболевания заключается в существенном числе пациентов, которые имели хороший быстрый ответ на кортикостероиды, но впоследствии были потеряны для наблюдения. Они возвращаются через несколько месяцев с ухудшением, вследствие прекращения приема кортикостероидов или из-за побочных эффектов кортикостероидов. Напротив, многие пациенты с хронической болезнью часто не хотят принимать кортикостероиды, и эти пациенты более вероятно согласятся использовать новое средство. Потребность в препаратах, иных чем кортикостероиды является более важной для пациентов с хроническим саркоидозом.
Как показали исследования Muller-Quernheim [12] и Lewis [11], имеется диапазон ответов на на любой препарат. Поэтому, любое клиническое исследование должно включать стандартный подход для оценки активности болезни и показаний для начала лечения кортикостероидовами. Если один врач (или группа врачей) лечит всех пациентов одинаково в рандомизированном, двойном-слепом исследовании, то влияние предубеждения врача может быть компенсирорвано группой плацебо. Однако, как правило, каждый центр имеет собственный подход к использованию кортикостероидов. В мультицентровом исследовании должен использоваться стандартный подход к замене кортикостероидов. Доказательства, что пациенты имеют активную болезнь, также является важным для любого терапевтического исследования. Пример - жизненная емкость. У пациентов с саркоидозом, имеющих существенное уменьшение жизненной емкости, болезнь активна не только в стадии фиброза, но и в устойчивой стадии. Другие примеры активности, которую можно измерить, включают повреждения кожи, например озноблённую волчанку или лейкоциты, обнаруженные в передней камере глаза пациента с увеитом. Эти пациенты с активной прогрессирующей болезнью, более вероятно будут иметь ответ на терапию.
Поскольку список препаратов для лечения саркоидоза постоянно растет, должны проводиться клинические исследования. Пациенты должны подбираться тщательно. Хорошие исследования должны включать гомогенную группу пациентов, использовать совместимые протоколы и пациенты должны иметь активную болезнь. Такие исследования, вероятно, докажут или опровергнут эффективность предлагаемого средства для лечения саркоидоза. Такие исследования вероятно будут мультицентровыми и очень дорогими.