J R Soc Med 2005;98:60-61

Необычный случай гиперкальциемии: саркоидоз без легочной болезни

A. Fowler, P. Dargan, A. Jones
Department of Medicine, St Thomas' Hospital, London, UK

Реферат

У пациента с необъясненной гиперкальциемией, саркоидоз является возможным, даже если не имеется очевидной легочной болезни.

История болезни

У белой 68-летней женщины в течение трех недель развилась полидипсия, анорексия, общее недомогание и потеря веса. Она курила 10 сигарет в день с раннего возраста. На физикальной экспертизе были обнаружены кахексия и обезвоживание. Кожные высыпания, периферическая лимфаденопатия, респираторные или неврологические признаки обнаружны не были. Общий анализ крови был нормальным, кроме лимфопении 0.6 x 10⁹/L. Реакция оседания эритроцитов 34 mm/h и электролиты были нормальными. Было обнаружено умеренное ухудшение почечной функции, моча 12.1 mmol/L, креатинин 164 µmol/L и гиперкальциемия с полным серологическим кальцием 3.56 mmol/L и фосфатом 1.3 mmol/L; щелочная фосфатаза 165 IU/L, аланиновая аминотрансфераза 44 IU/L, гаммаглютамилтрансфераза 81 IU/L и альбумин 30 g/L. Рентгенограмма легких была нормальной.

Начальным клиническим диагнозом была гиперкальциемия, вторичная к злокачественному новообразованию. Дальнейшие исследование показали нормальную маммограмму, нормальный урорвень паратгормона (PTH) 25 ng/L (норма 10-65), нормальный уровень паратгормонподобного пептида (PTHrP) 1.0 pmol/L (0.1-1.8) и нормальный уровень 25-гидроксивитамина D 68 nmol/L (норма 20-100), но увеличенный уровень 1,25-дигидроксивитамина D 144 pmol/L (норма 20-120). Электрофорез белков сыворотки крови был нормален, исследование мочи было отрицательно для белка Бенс Джонса. После регидратации почечная функция вернулась к норме. Однако, пациент оставался симптоматическим с серологической концентрацией кальция боле 3.7 mmol/L. В течение 8 недель было проведено четыре внутривенных инфузии памидроната (30 милиграмм, 60 милиграмм, 90 милиграмм, 30 милиграмм), однако уровень кальция достиг 4.2 mmol/L.

Абдоминальная КТ показала небольшую дилатацию печеночных протоков и лимфаденопатию в воротах печени. Биопсия этих лимфатических узлов под контролем КТ показала неказеозные гранулемы. КТ с высоким разрешением показала буллезную эмфизему в верхушках легких но без любых легочных ненормальностей, суггестивных для саркоидоза. Однако уровень АПФ был увеличен 211 IU/L (норма 27-82).

Был диагностирован саркоидоз и начато лечение преднизолоном, 40 милиграмм в день. Симптомы быстро разрешились, серологический кальций и уровень АПФ нормализовались в течение двух недель и двух месяцев, соответственно. Через 20 месяцев на поддерживающей терапии 5 милиграмм преднизолона ежедневно, пациент оставался бессимптомным и серологический кальций был в пределах нормы (2.55 mmol/L).

Комментарий

Хотя гиперкальциемия происходит у 10-20 % пациентов с саркоидозом, она редко наблюдаетя в отсутствии легочной болезни (1). Поиск в EMBASE и Medline позвлил обнаружить только десять таких случаев. Наш случай иллюстрирует трудность дифференцирования причин гиперкальциемии. Хотя уровень АПФ не является диагностическим маркером саркоидоза, высокий АПФ полезный маркер активности болезни (2).

Механизм гиперкальциемии при саркоидозе полностью не исследован. Гомеостаз кальция регулируется уровнями витамина D, PTH и кальцитонина. 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25 (О)₂D₃), наиболее активная форма витамина D, формируется в почках после 1-альфа гидроксилирования 25-гидроксихолекальциферола (25 (О)₂D₃) ферментом 1-альфа-гидроксилазой. 1,25 (О)₂D₃ увеличивает гастроинтестинальную абсорбцию кальция и фосфатов, а также стимулирует резорбцию кости остеокластами (3). Обнаружение увеличенных уровней 1,25 (О)₂D₃ у пациентов с саркоидозом и гиперкальциемией привело к предположению, что причина гиперкальциемии связана с патологией метаболизма витамина D. Предполагалось, что синтез 1,25 (О)₂D₃ производится активизированными легочными макрофагами в гранулематозной ткани (1). Это предположение подтверждалось демонстрацией секреции 1,25 (О)₂D₃ альвеолярными макрофагами пациентов с саркоидозом (4). Кроме того, сообщалось о корреляции увеличения экспрессии мРНК 1-альфа гидроксилазы с активностью болезни (4).

Если вышеупомянутые предположения являются правильными, гиперкальциемия не должна происходить в отсутствии легочной болезни. В случаях, подобным нашему, возможны три объяснения. Во-первых, гранулематозная ткань, ответственная за производство 1,25 (О)₂D₃ могла бы быть ниже предела разрешающей способности рентгенограммы (1). Во-вторых, увеличенные уровни 1,25 (О)₂D₃ могут происходить из внелегочной гранулематозной ткани. В-третьих, гиперкальциемию можно было бы объяснить производством PTHrP. PTHrP влияет на производство 1,25 (О)₂D₃ аналогично PTH, но регулируется фактором некроза опухоли альфа и интерлейкином-6 (3). PTHrP был обнаружен в гомогенатах лимфатического узла и биоптаптах легочной ткани пациентов с саркоидозом (3,4) и высокие концентрации PTHrP были обнаружены у некоторых пациентах с саркоидозом. Уровни PTHrP у нашего пациента были нормальными. Наконец, имеется возможность, что увеличение производства 1,25 (О)₂D₃, может быть не единственной причиной гиперкальциемии, так как уровни 1,25 (О)₂D₃ не всегда увеличены у пациентов с гиперкальциемией (4).