Chest 1997; 111:623-31

Саркоидоз: связь рецидива с кортикостероидной терапией

Jonathan E. Gottlieb, MD, FCCP; Harold L. Israel, MD, Robert M. Steiner, MD, FCCP; Joseph Triolo; Herbert Patrick, MD, FCCP
From the Departments of Medicine and Radiology, Jefferson Medical College, Philadelphia.

Реферат

Цель исследования: определить демографические, клинические и рентгенографические характеристики леченных кортикостероидом пациентов с саркоидозом, у которых развился рецидив после периода клинической стабильности, продолжавшегося более одного месяца и сравнивать эти характеристики с группой нелеченных стероидами пациентов с саркоидозом. Дизайн: историческое, проспективное, нерандомизированное, обсервационное исследование. Условия: амбулаторная клиника при университете, специализирующаяся на саркоидозе. Пациенты: в течение 4-летнего периода были зарегистрированы 337 пациентов с саркоидозом. У 118 пациентов была отмечена спонтанная ремиссия, когда симптомы болезни исчезли без лечения, у 103 была отмечена индуцированная ремиссия, когда симптомы, болезни исчезли после кортикостероидной терапии. У 116 пациентов, терапия не могла быть прекращена после одного месяца, вследствие серьезности симптомов или недостаточной эффективности. Мы определили рецидив как повторение симптомов достаточной серьезности, чтобы возобновить кортикостероидную терапию, в период после прекращения лечения, продолжавшийся более одного месяца. Результаты: мы наблюдали частоту рецидива 74 % в группе с индуцированной ремиссией, но только 8 % в группе со спонтанной ремиссией (p < 0.01). Рецидив происходил с подобной частотой у белых и чернокожих (20 % и 28 %), несмотря на более низкую частоту проведения лечения у белых пациентов чем у чернокожих (43 % и 76 %; p < 0.01). Белые пациенты имели длительную ремиссию вдвое чаще чем чернокожие (58 % по сравнению с 29 %; p < 0.01). При рецидиве, 40 % рентгенограмм не имели никаких изменений в рентгенографичесой стадии, но имелось значительное увеличение интерстициальных повреждений (p < 0.05). Начало болезни с бессимптомными рентгенографическими ненормальностями, узловатой эритемой или периферической лимфаденопатией предвещало благоприятный прогноз, со спонтанной ремиссией у 60 % таких пациентов, которая продолжалась 130-226 месяцев с момента постановки диагноза. Напротив, пациенты с костно-мышечными жалобами в 9 раз, и пациенты с симптомами вовлечения печени в 3 раза более вероятно, будут иметь рецидив чем иметь ремиссию без кортикостероидной терапии. Большинство рецидивов (50 %) произошло в период 2-6 месяцев после окончания стероидной терапии, более поздний рецидив (более 12 месяцев) был необычен, встречаясь примерно у 20 % пациентов с индуцированной ремиссией. Заключение: рецидив происходит более часто у пациентов с саркоидозом, леченных кортикостероидами и редко происходит у нелеченных кортикостероидами пациентов. Значительное различие в частоте рецидива между леченными и нелеченными пациентами говорит, что пациенты, болезнь которых в дальнейшем будет серьезной и длительной, могут быть почти безошибочно идентифицированы. Одно из возможных объяснений - то, что серьезные симптомы предвещают длительный и рекуррентный курс; альтернативное объяснение - то, что кортикостероиды вносят вклад в продление курса и замедляют разрешение болезни.

Введение

Врачи, лечащие пациентов с саркоидозом достаточно давно знали что уменьшение дозы стероидов или завершение кортикостероидной терапии часто сопровождается возобновлением болезни, и, поэтому, рекомендуют адекватную дозировку и продолжительный курс лечения (1,2). Согласно мнения одного опытного врача, ''... спонтанная ремисссия при саркоидозе редко сопровождается клиническим усилением болезни. Новое проявление клинической болезни, однако, является обычным, когда кортикостероидная терапия прекращается а болезнь остается активной'' (3). Несмотря на факт, что рецидив был признан одним из обычных клинических паттернов саркоидоза, имеется немного опубликованных данных, чтобы поддержать это клиническое впечатление (3-8). Будучи приверженцами общепринятой тактики длительного лечения кортикостероидами, в ретроспективном исследовании маркеров активности болезни (9), мы отметили, что частота рецидива после индуцированной ремисии, значительно превысила наши ожидания. Чтобы исследовать это явление, мы производили регистрацию пациентов с саркоидозом в Thomas Jefferson University Hospital, собирали и анализировалили данные, чтобы определить, был ли клинический рецидив связан со следующими факторами: демографические характеристики, начальные проявления, продолжительность лечения и рентгенографические изменения. Цель этого исследования состояла в том, чтобы позволить клиницистам идентифицировать пациентов с высоким риском рецидива или предсказывать мягкий, доброкачественный курс болезни.

Материалы и методы

В исследовании использовались данные пациентов с саркоидозом, зарегистрированным в течение 4-летнего периода. Документирование случаев болезни в большинстве случаев было основано на демонстрации неказеозных гранулем при биопсии легочной паренхимы, лимфатических узлов, кожи, конъюнктивы или печени. У бессимптомных пациентов диагноз был установлен без биопсии, если при сцинтиграфии легких с галлием-67 наблюдалось характерное легочное поглощение или внелегочное поглощение в слезных и слюнных железах. Ни в одном случае кортикостероидная терапия не была начата без анализа ткани.

При каждом посещении у пациентов производилась клиническая оценка присутствия, характера и серьезности симптомов. Рентгенограммы, функциональные тесты легкого и АПФ проводились по клиническим показаниям и выполнялись не у каждого пациента при каждом посещении. Начальные проявления саркоидоза, которые побудили пациента искать медицинскую помощь, были зарегистрированы и категоризированы согласно основной вовлеченной системы организма. Если симптомы возвращались, они снова были категоризированы согласно преобладающей вовлеченной системе организма.

Рентгенограммы интерпретировались независимо по крайней мере двумя исследователями, один из которых не имел никаких данных о клиническом статусе пациентов. При разногласиях, результаты усреднялись. Рентгенограммы были сгруппированы согласно рентгенографическим типам: 0 - нет ненормальностей; I - только внутригрудная лимфаденопатия; II - внутригрудная лимфаденопатия и паренхиматозные ненормальности; III - только паренхиматозные ненормальности. Для типов II и III, оценка паренхиматозного вовлечение производилась, используя индекс ''обильности'' поврежедений. Нижняя, средняя и верхняя зоны легкого градуировалась слева и справа по серьезности легочных помутнений: 0 (норма), 1 (небольшая), 2 (умеренная) и 3 (серьезная); сумма для обоих легких (возможный диапазон от 0 до 18) составляла индекс ''обильности'' повреждений.

Решение о начале системной кортикостероидной терапии было принято в каждом случае на основании следующих клинических критериев: вовлечение респираторного тракта, включая одышку, кашель или хрипы; уродующие кожные повреждения, нечувствительные к местным стероидам или хлорохину; диффузная миалгия или артралгия, нечувствительная к нестероидным противовоспалительным средствам; диффузная лимфаденопатия; вовлечение глаз, нечувствительное к местной стероидной терапии. У пациентов с кардиосаркоидозом или вовлечением центральной нервной системы лечение проводилось при любых симптомах. Проводилась физикальная экспертиза, рентгенограмма, тесты легочной функции и биохимические тесты. Однако, этих данных не было достаточно для принятия решения о начале кортикостероидной терапии у бессимптомных пациентов.

Кортикостероидная терапия начиналась с дозировкой 20 милиграмм преднизона ежедневно; более высокие дозы использовались нечасто, и только после того, как более низкая дозировка оказались неэффективной. Стероидная терапия обычно продолжалась по крайней мере в течение 1 года. Дозировка медленно уменьшалась в течение нескольких месяцев до 5 милиграмм преднизона ежедневно. После достижения стабильности симптомов при этой дозировке, стероидная терапия прекращалась. У 5 пациентов впоследствии проводилось лечение хлорамбуцилом, из-за отсутствия ответа на кортикостероиды или отсутствия толерантности к лечению. У нескольких пациентов лечение преднизоном проводилось после того, как местные кортикостероиды не позволили контролировать саркоидоз глаз или кожи, или после того, как ингаляционные кортикостероиды не сумели улучшать респираторные симптомы. Эти ''альтернативные'' подходы, однако, обычно не использовались.

Из 337 пациентов, исследованных в течение 4-летнего периода, 90 пациентов были исследованы дважды, 126 трижды, 80 четырежды и 41 пять и большее количество раз. Медицинская история была зарегистрирована для всех пациентов с момента постановки диагноза и составила в среднем 110.3 месяцев (диапазон от 0 до 508 месяцев).

103 пациента имели ремиссию длительностью более 1 месяца после прекращения стероидной терапии; они сформировали группу с индуцированной ремиссией. Чтобы сравнивать эту группу с пациентами, чьи симптомы не требовали использования кортикостероидов, мы идентифицировали вторую группу из 118 пациентов со спонтанной ремиссией. Эта группа состояла из пациентов с бессимптомными рентгенографическими ненормальностями или симптомами, которые, по нашей оценке, не были достаточно серьезными не требовали лечения. Цель формирования этих двух групп состояла в том, чтобы исследовать возможное влияние кортикостероидной терапии, сравнивая две группы стабильных, бессимптомных пациентов с саркоидозом, только у одной из котрорых проводилось лечение. Остальные 116 пациентов составили клинически гетерогенную группу пациентов, имевших рецидивирующую болезнь, которая требовала стероидной терапии в течение всего исследования или чьи симптомы возвращались в результате несоблюдения или сокращения дозировки (Рис. 1).

Клинический рецидив был определен как возвращение клинических проявлений, достаточно серьезных, чтобы начать лечение, после перида ремиссии, продолжительностью более 1 месяца без использования кортикостероидов. Таким образом, рецидив был идентифицирован среди 103 пациентов с индуцированной ремиссией и 118 пациентов со спонтанной ремиссией. Пациенты, имевшие рецидив до или в течение 4-летнего периода, составляли главную цель этого исследования.

Результаты

В течение 4-летнего периода в исследовании было зарегистрировано 373 пациента. У 103 из них, индуцированная ремиссия продолжалась более одного месяца после прекращения кортикостероидной терапии. У 76 из них развился рецидив, что составляет 74 % в течение 4-х летнего периода. 118 пациентов из всей группы имели ремиссию без лечения кортикостероидами; из них, только у 10 наблюдался рецидив, что составляет 8 %. Средний возраст, полная продолжительность болезни и число посещений врача было подобным в обоих группах. Чернокожие пациенты составляли 64 % всей группы и лечение у них проводилось значительно более часто чем у белых. 80 % чернокожих мужчин и 75 % чернокожих женщин получали кортикостероиды, в отличие от 37 % белых мужчин и 48 % белых женщин. Рецидив произошел у 29 % чернокожих женщин, 26 % белых женщин, 26 % чернокожих мужчин, но только у 14 % белых мужчин. Респираторные жалобы были наиболее частыми начальными проявлениями саркоидоза у наших пациентов и были обнаружены у 97 пациентов. Начальные проявления у остальных пациентов были следующие: увеит у 65; патология рентгенограммы грудной клетки у 53; кожные повреждения у 22; узловатая эритема у 18; костно-мышечные проблемы включая артрит и миопатию у 10; генерализованные симптомы, включая лихорадку и недомогание у 11; и группа с периферической лимфаденопатией, гиперкальциемией, вовлечением центральной нервной системы, кардиосаркоидозом, вовлечением верхних дыхательных путей или печени, состоящая из 61 пациента. У 35 из 86 пациентов, имевших рецидив, он был внелегочным. В целом, имелось ''разногласие'' между начальными проявлениями саркоидоза и проявлениями рецидива (легочный / внелегочный) у 35 % (30/86) пациентов.

Распределение жалоб у пациентов имевших и не имевших рецидив было различным. Пациенты, имевшие костно-мышечные проявления, имели большую вероятность рецидива чем другие группы, принимая во внимание, что пациенты с бессимптомными рентгенографическимим ненормальностями, вероятно, будут иметь продолжительную ремиссию. Другой паттерн начального проявления саркоидоза, включающий периферическую лимфаденопатию, узловатую эритему и увеит показал тенденцию к благоприятному результату (продолжительная ремиссия). Разделив вероятность рецидива на вероятность ремиссии для каждого начального проявления, был рассчитан относительный риск рецидива. Аналогично был рассчитан относительный риск рецидива после ремиссии для каждого начального проявления саркоидоза (Рис. 2). Цель такого представления риска рецидива состоит в том, чтобы дать возможность клиницисту оценить вероятность успешного поддержания ремиссии без стероидов после прекращения терапии. Только пациенты с костно-мышечными проявлениями, как было отмечено выше, имели статистически более значительную вероятность рецидива.

Рис 2.

Обзор рентгенограмм при первоначальной постановке диагноза показал, что 45 % пациентов имели рентгенографическую стадию I в отличие от только 8 % со стадией 0. Стадия II (29 %) и III (17 %) имели промежуточную частоту. У 66% пациентов со стадией I, 80 % со стадей II и 71 % со стадией III проводилось лечение кортикостероидами. Только 50 % пациентов со стадией 0 имели симптомы, требовавшие начала лечения. У пациентов, у которых развивался рецидив, рентгенограммы сделанные непосредственно перед рецидивом были приблизительно равномерно распределены среди стадий 0, I, II и III. В течение рецидива, распределение рентгенограмм, изменившихся от стадии 0 и I к стадии II и III, было незначительным.

В пределах стадий II и III (связанные с паренхиматозными ненормальностями), имелось значительное увеличение индекса ''обильности'' повреждений без изменения стадии. У 60 % пациентов наблюдалось увеличение рентгенографической стадии или ''индекса обильности'' в течение рецидива. 40 % пациентов не имели никаких изменений рентгенограммы в течение рецидива.

У 15 пациентов, активность АПФ была измерена за 2 месяца до рецидива, в течение рецидива и при возобновлении кортикостероидной терапии. В среднем увеличение составило 9.5±17.1 U в течение рецидива. Изменение активности АПФ при лечении кортикостероидами было более значительным, в среднем 34±13.7 U. Хотя эти изменения были значительны (p< 0.05), должно быть отмечено, что активность АПФ уменьшалась при рецидиве у 3 пациентов (20 %).

Пациентов, имевших рецидив, лечили в среднем 47.9±36.4 месяцев, с дозировкой 20 милиграмм преднизона в день. У пациентов с персистирующей болезнью лечение проводилось значительно дольше (54.9 месяца, p< 0.05 с момента первого посещения клиники). После прекращения терапии, рецидив происходил в пределах 6 месяцев у более половины пациентов. Однако, также были замечены ''поздние'' рецидивы, 20 % более чем через год и 10 % более чем 2 года после прекращения стероидной терапии. Хотя продолжительность терапии и интервал между прекращением стероидной терапии и рецидивом были от 1 до 150 месяцев, никакой очевидной связи между ними не наблюдалось. Это говорит, что более длинный период лечения не приводил к более длинному интервалу без рецидива.

Обсуждение

После прекращения кортикостероидной терапии продолжительностью более 1 месяца, что является адекватным лечением для саркоидоза, у 74 % пациентов развился клинически существенный рецидив. Напротив, рецидив был необычен у пациентов, которых никогда не лечили стероидами. Когда рецидив происходил, в болезнь часто вовлекались системы, не вовлеченные при начальной постановке диагноза.

Наши результаты совместимы с данными исследования клинического рецидива у пациентов с саркоидозом (12) Хотя методы этого исследования отличались от наших, их результат 67 % пациентов с рецидивом совместим с нашим - 74 %. Малый размер (15 пациентов) и различные методы исследования препятствуют их прямому сравнению; критерии попадания в исследование (12) были ограничены рентгенографическими стадиями II и III. Johns (13) оценил вероятность возникновения одного или более рецидивов в 75 % после прекращения кортикостероидной терапии в группе из 181 пациента. Эти авторы подчеркнули наличие 93 % соответствия между начальными проявлениями и отдаленным результатом. Мы подчеркнули другую сторону монеты - хотя большинство пациентов демонстрировало такое соответствие, в группе пациентов, которые соответствовали нашему определению рецидива, было обычным вовлечение предварительно невовлеченных систем. Должно быть отмечено, что частота рецидива саркоидоза также остается высокой при прекращении терапии хлорамбуцилом (14).

Исследование исхода саркоидоза у 98 пациентов заключило (15), что простые клинические критерии, включая исследования функции легких и симптомы внелегочной болезни, могут эффективно использоваться, чтобы принимать решение о необходимости кортикостероиной терапии. Из 55 нелеченных пациентов 6 (11 %) имели рецидив, потребовавший использования кортикостероидов; еще 2 пациента, не участвовавшие в продолжении исследования, возможно, увеличили эту цифру до 15 %. Эти данные отличаются от наших, где только 5 из 37 пациентов имели рецидив после прекращения стероидной терапии. Несколько факторов могут объяснить эти различия. Во-первых, у наших пациентов лечение проводилось только при наличии очевидных симптомов, а не при бессимптомном ухудшении функциии легкого. Использование последнего критерия для принятии решения о начале лечения, возможно, сформировало группу пациентов с менее серьезной болезнью. Во-вторых, наш период наблюдения был более длинным (10 лет по сравнению с 2), что увеличивало нашу способность обнаружить рецидив. 64 % наших пациентов были чернокожими (в отличие от 15 %), что предлагает большую серьезность болезни в нашей группе.

Наконец, у наших пациентов с рецидивом лечение проводилось в среднем 55 месяцев, в отличие от 12. Эта особенность также может указывать на большую серьезность болезни, когда большая продолжительность лечения определялась клиническими симптомами. Пациент с рекуррентным саркоидозом был описан Badrinas с коллегами (16) с 3 рецидивами саркоидоза, вовлекающего различные системы организма, через 9-летние промежутки. Этот пациент имел начальные проявления саркоидоза в виде узловатой эритемы, которое, как мы считаем, позволяет предположить низкую вероятность рецидива. В отличие от нашей группы пациентов с рецидивом, ни одно из этих усилений болезни не было достаточно серьезным, чтобы требовать применения системных кортикостероидов и пациент имел спонтанную ремиссию после каждого эпизода. Очевидное объяснение высокой частоты рецидива у наших пациентов с индуцированной ремиссией - то, что мы выбрали для лечения тех пациентов, чей курс предполагался хроническим и серьезным. Имеются несколько причин, чтобы объясненить такой выбор.

Например, у чернокожих пациентов лечение проводится вдвое чаще чем у белых из-за большей серьезности симптоматической болезни; различия в серьезности саркоидоза между чернокожими и белыми пациентами хорошо известны (10). Несмотря на эти известные различия, частота рецидива среди леченых пациентов подобна у чернокожих и белых пациентов. Поскольку чернокожие пациенты, как ожидается, будет иметь более серьезный курс болезни, одинаковая частота рецидива говорит, что некоторый другой фактор определяет расовые различия при саркоидозе.

Могли бы наши результаты могли быть следствием рассмотрения пациентов с более запущенным заболеванием, так, что постепенный и постоянный прогресс болезни интерпретировался как рецидив? Мы так не думаем, потому, что у пациентов с рентгенографическими стадиями I, II и III лечение проводилось с примерно одинаковой частотой, так что у пациентов с более ''запущенной'' или фиброзной болезнью лечение не проводилось ''непропорционально''. Кроме того, при рецидиве часто вовлекались системы организма, первоначально не вовлеченные в болезнь, указывая, что рецидив является не просто прогрессом дисфункции органа из-за гранулематозного воспаления или фиброза.

Если бы высокая частота рецидива у леченных пациентов объяснялась бы статистической погрешностью исследования, мы должны были бы быть почти безошибочны в лечении только пациентов, имеющих хроническую рецидивирующую легочную или внелегочную болезнь. В действительности, наша клиническая оценка оказалась правильной в тех случаях, где другие тесты ''активности'' болезни - БАЛ, АПФ или сцинтиграфии легких с галлием-67 были неудачны (9,15,17-19). Поэтому, или наше определение активности болезни (и потребности в лечении) является уникальным и высокоточным показателем тенденции рецидива, или некоторый другой фактор объясняет связь между лечением и рецидивом.

Мы считаем, что альтернативное объяснение не может быть исключено: собственно кортикостероидная терапия, скорее чем потребность в лечении, вносит вклад в склонность к рецидиву. Действительно, наблюдения других исследователей дают определенную поддержку этой гипотезы. Eule с коллегами (20) исследовал группу из 182 бессимптомных пациентов с саркоидозом, получавших кортикостероидную терапию 6 или 12 месяцев или не получавших терапии. После периода наблюдения, в среднем 8.9 лет, не было найдено никаких различий в результатах измерения функции легкого между этими группами. Однако, было отмечено, что для 22 % леченной группы, было необходимо применение кортикостероидов для лечения рецидива, принимая во внимание, что только 13 % нелеченной группы требовали последующего лечения из-за прогресса болезни или рецидива. В отличие от наших пациентов, эти пациенты были идентифицированы при рентгенографическом скрининге и были бессимптомны, что делает сложным сравнение этих результатов с нашим исследованием.

Подобные результаты были сообщены Izumi (21) для 185 бессимптомных пациентов с саркоидозом в течение 10-летнего периода. Из 63 леченых пациентов (преднизолон по крайней мере 20 mg/d в течение более 3 месяцев), 24 % демонстрировали персистирующие рентгенографические ненормальности 10 годами позже, по сравнению с только 8 % из нелеченной группы. Эти различия было больше в подгруппе из 101 бессимптомного пациента, чей саркоидоз был диагностирован до возраста 30 лет. 27 % пациентов из леченной группы (n=30), в отличие от только 3 % нелеченной группы (n=71), демонстрировали персистирующие рентгенографические ненормальности через 10 лет после постановки диагноза.

Исследование саркоидоза British Thoracic Society сообщило о результатах наблюдения 149 пациентов в течение 5 лет (22). Первоначально, у пациентов были классифицированы симптомы или рентгенографические ненормальности, требующие лечения преднизолоном. 33 пациента нуждались в терапии в начале исследования, 15 все еще получали терапию тремя годами позже. 58 имели ремиссию рентгенографических ненормальностей; эти пациенты наблюдались и только один из них нуждался в последующем лечении стероидами. 58 пациентов, чьи рентгенограммы не улучшились в течение 6 месяцев, получали продолжительную кортикостеридную терапию или селективное лечение, основанное на ухудшении симптоматики или функции легкого. 5 из 25 пациентов все еще принимали стероиды при заключительной оценке исследования. Иначе говоря, только 5 из 89 первоначально нелеченных пациентов, впоследствии потребовалась кортикостероидная терапия, в отличие от 20 из 58 пациентов первоначально леченных преднизолоном (p< 0.0001). Пациенты, у которых проводилось продолжительное лечение, показали увеличение жизненной емкости легких на 10.4 %, принимая во внимание, что пациенты, у которых проводилось селективное лечение имели увеличение жизненной емкости легких только 2.6 % в течение 5-летнего периода (p< 0.05). Никаких значительных различий в FEV1 и DLco замечено не было.

Эта группа пациентов отличается от нашей в нескольких отношениях. Во-первых, только 9 из 149 (6 %) были не белой расы, по сравнению 64 % у нас. Во-вторых, решение о начале лечения было основано не только на симптомах, но также и на рентгенографических проявлениях, принимая во внимание, что мы не использовали рентгенографические результаты для принятия решения о начале лечения. В одном важном отношении наши исследования находятся в согласии: (1) первоначальное лечение кортикостероидами связано с необходимостью последующей терапии; (2) первоначальное наблюдение без лечения связано с более низкой потребностью в последующей терапии. В исследовании British Thoracic Society, только 5 из 25 (25 %) пациентов, получавших стероиды в течение продолжительного периода, продолжали получать стероиды более 5 лет, предлагая более низкую частоту рецидива, чем в нашем исследовании (74 %). Различия в индикаторах начала лечения и расы пациентов могут объяснять эту очевидную разницу. К сожалению, ни одно исследование не было разработано и проведено, чтобы выяснить вопрос причинной связи между кортикостероидами и рецидивом при саркоидозе.

74 % пациентов, у которых лечение серьезных симптомов саркоидоза проводилось системными кортикостероидами, имели риск рецидива болезни. Из-за риска рецидива, мы рекомендуем по крайней мере полугодовое посещение тем пациентам, у кого проводится или проводилось лечение системными кортикостероидами. Наш опыт говорит, что в некоторых случаях могут быть эффективны нестероидные противовоспалительные средства, ингаляционные или местные стероиды, хотя имеются только единичные сообщения, поддерживающие этот подход. Если кортикостероиды действительно предрасполагают к клиническому рецидиву, альтернативой может быть отказ от лечения пациентов с недавно диагностированным саркоидозом, если симптомы не будут угрожающими и использование аналогичного консервативного подхода в течение рецидива. Хотя ответ на вопрос, продлевает ли кортикостероидная терапия курс болезни неизвестен, результаты нашего исследования указывают, что потенциальный риск рецидива должен учитываться при принятии решения о начале лечения.