J Am Soc Nephrol 12:616-623, 2001

Изменчивое лицо почечного саркоидоза (The Protean Face of Renal Sarcoidosis)

Ursula Gobel, Ralph Kettritz, Wolfgang Schneider and Friedrich C. Luft
Franz Volhard Clinic, First Department of Internal Medicine, Klinikum Buch, Berlin, Germany.
Franz Volhard Clinic, Department of Pathology, Klinikum Buch, Berlin, Germany.
Franz Volhard Clinic, Medical Faculty of the Charite, Humboldt University of Berlin, Berlin, Germany.

Введение

Саркоидоз получил свое название из-за похожести повреждений, которые он причиняет на саркому. Саркоидоз также известен под другими названиями, такими как озноблённая волчанка, болезнь Бека-Бенье-Шауманна или саркоидоз Бека. Болезнь вовлекает прежде всего ретикулоэндотелиальную систему, но может воздействовать на все ткани и органы. Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной причины. Болезнь воздействует на индивидуумов во всем мире и характеризована присутствием неказеозных эпителиоидных гранулем в вовлеченных органах (1,2,3). Саркоидоз обычно воздействует на молодых взрослых и обычно проявляется одной или большим количеством следующих ненормальностей: двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, легочные инфильтраты, повреждения кожи и вовлечение глаз. В Соединенных Штатах, афро-американцы имеют риск развития болезни 2.4 %, принимая во внимание, что у белых американцев и европейцев, заболеваемость более низкая. В последнее время основное внимание направлено на иммуногенетику саркоидоза. Kneitz (4) наблюдал саркоидоз у монозиготных близнецов, однако, никаких окончательных выводов не было сделано. Martinetti с коллегами (5) изучал пациентов из Италии и Чешской Республики. Он обнаружил положительные и отрицательные ассоциации с различными маркерами в этих двух популяциях. Положительные ассоциации наблюдались с HLA-A1, B8 и DR3. Отрицательная ассоциация была идентифицирована для HLA-B12 и DR4. HLA-B27 был связан с легочным саркоидозом. Maliarik (6) сообщил об гене естественного связанного с резистентностью человеческим белком макрофагов (NRAMP1) у афро-американцев с саркоидозом. Варианты этого гена были связаны с легочным туберкулезом в некоторых популяциях. Авторы идентифицировали вариант, связанный с саркоидозом, независимым от ранее описанных связанных с туберкулезом вариантов. Наиболее обычно вовлекаемый орган при саркоидозе (95 %) - легкое. Легочный саркоидоз классифицируется по рентгенографическим стадиям: стадия I - двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, стадия II - двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия и легочные инфильтраты, стадия III - только легочные инфильтраты; стадия IV - легочный фиброз.

Причина саркоидоза неизвестна, но инфекционная причина кажется наиболее вероятной. Подозревались многочисленные микроорганизмы, особенно микоплазма и микобактерии. Сообщалось, что саркоидоз передается при трансплантации сердца и костного мозга (7,8), что поддерживает это предположение. Японское исследование обнаружило Propionibacterium acnes у 12 из 15 пациентов, используя ПЦР. Остальные 3 пациента в этом исследовании имели другую разновидность Propionibacterium (9). Иммуногистохимическое окрашивание показало, что большинство лимфоцитов в пределах саркоидной гранулемы - CD4+ T-клетки. Однако, периферия гранулемы составлена из CD4+ и CD8+ T-клеток (10). Бронхоальвеолярный лаваж демонстрирует преобладание CD4+ T-клеток и имеет повышенное отношение CD4+/CD8+ (11). CD4+ T-клетки имеют поверхностные маркеры активации и способны спонтанно производить IL-2, интерферон-гамма и другие цитокины. Таким образом, CD4+ T-клетки и варианты Т-клеточного рецептора могут быть важны при инициировании и поддержании саркоидоза (12).

Несколько цитокинов важны для формирования гранулемы и фиброза. Кроме IL-2, IL-12 участвует в пролиферации и активации T-клеток. Уровни IL-6 и IL-8 также увеличены, также как и уровни недавно обнаруженного цитокина IL-15, производимого макрофагами. IL-15 стимулирует T и B-клетки и может являться триггером пролиферации CD4+ T-клеток. В ходе болезни, Th1 профиль лимфоцитов изменяется к Th2. В результате, производятся различные цитокины, IL-4, поддерживающий производство матричных протеинов, IL-5 и IL-13, стимулирующие IgE и некоторые хемоаттрактанты (13). Недавно внимание было привлечно к участию дендритных клеток в патофизиологии саркоидных реакций (14). Эти клетки взаимодействуют с T-клетками и являются провайдерами мембраносвязанных и растворимых сигналов активации. Саркоидные реакции могут являться возмущениями функции дендритных клеток. Саркоидоз насыщен иммунологическими явлениями, наиболее важным из которых является связь с общим вариабельным иммунодефицитом. У 10 % пациентов саркоидоза развивается общий вариабельный иммунодефицит (15).

Гомеостаз кальция, нефрокальциноз, нефролитиаз

Клинически серьезное почечное вовлечение - редкая проблема при саркоидозе (16). Немецкие нефрологи наиболее часто отмечают связь саркоидоза с нарушениями гомеостаза кальция. Действительно, саркоидоз может проявляться как почечно-каменная болезнь и системный диагноз не всегда очевиден (17). Активизированные легочные макрофаги при саркоидозе способны к синтезу кальцитриола. Вероятно все гранулематозные болезни связаны с гиперкальциемией. Недавно мы описали пациента с гиперкальциемией и гранулематозным талькозом (18). При саркоидозе, гиперкальциурия может присутствовать в половине случаев, принимая во внимание, что от 10 до 20 % пациентов имеют гиперкальциемию. Гиперкальциемия ухудшается при воздействии солнечного света и, таким образом, становится явной весной и летом. Гиперкальциемия подавляет синтез паратгормона и последующее производство кальцитриола почками. При гранулематозной болезни, это предполагает экстраренальное, независимое от паращитовидной железы производство кальцитриола. Такое производство было обнаружено у активизированных мононуклеарных клеток, особенно у макрофагов в легких и лимфатических узлах (19, 20, 21). Обычно, синтез кальцитриола макрофагами регулируется отрицательной обратной связью, чтобы предотвратить избыточное производство. При гранулематозных болезнях, нормальная регуляция производства кальцитриола нарушена. Интерферон-гамма, возможно, играет главную роль в этом эффекте (22). Нормокальциемические пациенты с саркоидозом обычно имеют гиперкальциурию (23). Увеличение употребления кальция с пищей у этих пациентов не снижает уровни кальцитриола. Предлагались различные методы лечения. Пациенты с гиперкальциемией отвечают на преднизон, хлорохин, гидроксихлорохин или кетоконазол (24,25). Кетоконазол ингибирует несколько ферментов системы P450, один из которых ответственен за преобразование кальцидиола в кальцитриол (26).

Наш пациент, 23-летний мужчина, проходил оценку деменции (27). Он имел двусторонний нефрокальциноз, его серологические уровни кальция располагались от 2.5 до 2.8 mmol/L и мочевая экскреция кальция была выше нормы. Уровни паратгормона были уменьшены, принимая во внимание, что концентрация 1,25 дигидроксивитамина D была 56 ng/ml - вблизи верхнего предела нормы. Рентгенограмма была нормальна, КТ грудной клетки показала нормальные внутригрудные лимфатические узлы, хотя средостенные узлы были увеличены в размере. Деменция объяснялась гидроцефалией, которая развилась вследствие нейросаркоидоза (28). Диагноз саркоидоз был установлен при биопсии нескольких лимфатических узлов, включая один в средостении. Пациент не имел протеинурии, биопсия почек не проводилась. Кортикостероиды улучшили деменцию и гиперкальциемию. Пациенты с саркоидозом обычно имеют увеличенные уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (29). Подобно кальцитриолу, лизоциму, глюкуронидазе и коллагеназе, АПФ производится эпителиоидными клетками в пределах гранулемы (3). Уровни АПФ у нашего пациента были вдвое выше нормы.

Мы полагаем, что хроническая гиперкальциемия и гиперкальциурия, которые сопровождают саркоидоз, могут вести к почечной недостаточности. Другой наш 63-летний пациент имел хроническую гиперкальциемию, до 3.3 mmol/L. У него была заметно ухудшена кратковременная память и наблюдалась дезориентация (потеря ориентации в пространстве и времени). Годом ранее, у него была выполнена операция аорто-коронарного шунтирования. Рентгенограмма показала хронический двусторонний легочный фиброз. Креатинин был 3.8 mg/dl. Уровни паратгормона были низкими, принимая во внимание уровни 1,25 дигидроксивитамина D были увеличены. Активность АПФ была вблизи верхнего предела нормы. Биопсия почки показала хронический интерстициальный нефрит, но без гранулематозных изменений. Бифосфонаты использовались, чтобы снизить уровни кальция, но без существенных результатов. Кортикостероиды уменьшили серологический кальций до 2.3 mmol/L и уровни креатинина уменьшилась до 1.8 mg/dl.

Гранулематозный интерстициальный нефрит

Приблизительно 20 % пациентов с саркоидозом имеют гранулематозное воспаление почек (3). Гранулематозный интерстициальный нефрит обычен для саркоидоза, однако развитие клинической болезни, проявляемой почечной недостаточностью, необычно. Utas (30) описал пациента с умеренными отеками и протеинурией. Клиренс креатинина был 60 ml/min. Рентгенограмма была нормальной, как и сцинтиграфия с галлием 67. Биопсия почки показала типичные неказеозные эпителиоидные гранулемы с нормальными клубочками. Известно, что некоторые лекарственные средства могут стимулировать гранулематозный нефрит. Пациент, описанный Freitag (27) принимал нестероидные противовоспалительные средства в течение нескольких лет. Различие между гранулематозным интерстициальным нефритом при саркоидозе, аллергии к лекарственному средству или инфекцией не всегда очевидны (31). Авторы упоминали о болезни глаз у их пациента. Возможно, пациент имел увеит. Сочетание тубулярного интерстициального нефрита и увеита называют синдромом TINU, который, возможно, является идиопатическим. Эти пациенты должны быть оценены на наличие саркоидоза и синдрома Сьёгрена (32).

Другой пациент с гранулематозным интерстициальным нефритом имел лихорадку, увеличение подчелюстных и средостенных лимфатических узлов. Биопсия средостенного лимфатического узла подтвердила диагноз саркоидоз и было начато лечение преднизоном. Семью годами позже, у пациента снова началась лихорадка и развились цервикальная лимфаденопатия и спленомегалия. Серологический креатинин был 2.9 mg/dl, наблюдалась умеренная гиперкальциемия, увеличенные уровни кальцитриола, увеличенный уровень АПФ и белок в моче. Биопсия почки подтвердила диагноз. Области фокального кальциноза были обнаружены в почечной паренхиме. Курс преднизона привел к улучшению почечной функции и гомеостаза кальция. В настоящее время пациент получает преднизон и азатиоприн. Уровни креатинина остаются стабильными 1.3 mg/dl.

Еще один 53-летний мужчина имел серологический креатинин 1.4 mg/dl. Он также имел альбуминурию. Ультразвуковое исследование показало 1 см повреждение правой почки, суггестивное для рака. Папиллярная аденокарцинома была иссечена. Остальная часть почечной паренхимы была нормальна за исключением небольших диффузных гранулематозных повреждений. Гранулемы содержали многоядерные гигантские клетки. Признаков казеоза замечено не было и поиски Mycobacterium tuberculosis были негативны. Рентгенограмма грудной клетки была нормальной. Однако, КТ показала изменения, совместимые с умеренным легочным фиброзом, хотя внутригрудные лимфатические узлы не были увеличены. Гиперкальциурия и гиперкальциемия не были обнаружены и уровень 1,25 дигидроксивитамина D был нормален, хотя уровни АПФ были вблизи верхнего предела нормы. Пациент отказался принимать антибиотики или противовоспалительные средства. Серологические уровни креатинина после операции не изменились. Саркоидоз почек обычно лечат кортикостероидами. Мы не решили, какие терапевтические рекомендации были бы оптимальны для этого бессимптомного пациента.

У нашего пациента, гранулематозный интерстициальный нефрит был единственной клинической особенностью болезни. Обычно, клинической проблемой является вовлечение легких и болезнь почек обнаружить трудно (33). Ухудшение почечной функции при саркоидозе обычно умеренны. Однако, был описан пациент с быстропрогрессирующим гранулематозным интерстициальным нефритом (34). Кроме того, сообщалось о двух пациентах с негломерулярным интерстициальным нефритом и терминальной стадией почечной недостаточности (35). Таким образом, саркоидоз не всегда может рассматриваться как доброкачественное нефрологическое состояние.

Гранулематозный интерстициальный нефрит редко связан с саркоидозом. В обзоре 1010 биопсий, Schwarz (36) обнаружил только 6 случаев гранулематозного интерстициального нефрита, все из которых были вызваны лекарственными средствами. Те же исследователи ранее сообщили о 76 случаях гранулематозного интерстициального нефрита и установили, что связь с использованием лекарственных средств наблюдалась в большинстве случаев (37). У половины пациентов развилась хроническая почечная недостаточность.

Другой аспект, связь между саркоидозом и злокачественными новообразованиями. Marinides (38) описал пациента с почечной папиллярной аденокарциномой в сочетании с саркоидозом в той же самой почке. Наш пациент также имел папиллярную аденокарциному. Было описано сосуществование саркоидоза с гипернефромой (39,40,41). Fukutani (42) описал пациента с раком мочевого пузыря и почечной лоханки. Этот пациент также имел саркоидоз почки. Эти ассоциации могут быть ложными, однако, нефролог должен знать, что саркоидоз может быть связан связан с опухолями почки. Массы почки не обязательно злокачественные и могут иметь другие причины. Были описаны ложные опухоли (43,44).

Гломерулярная болезнь

Гломерулярная болезнь для саркоидоза необычна, были описаны фокальный сегментарный склероз, мембранозный гломерулонефрит, мезангиопролиферативный гломерулонефрит, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, IgA нефропатия и серповидный гломерулонефрит (3). Механизм гломерулярного повреждения при саркоидозе неизвестен, при этом причинная связь с саркоидозом не доказана. Например, у одного пациента с саркоидозом, серповидный гломерулонефрит и интерстициальные гранулемы наблюдались в сочетании с положительным титром антинейтрофильных эндоплазматических антител, таким образом запутывая возможную связь между гломерулярной болезнью и саркоидозом (45). У другого пациента был диагностирован гранулематоз Вегенера, ответивший на лечение циклофосфамидом (46). У пациента спустя месяц развился подтвержденный биопсией легочный саркоидоз. Очевидно, эти две гранулематозных болезни могут иметь общие механизмы.

Поскольку саркоидоз связан с различными иммунодефицитами, можно было бы ожидать существование предрасположенности к гломерулонефриту вследствие инфекционных причин у пациентов с саркоидозом. Michaels (47) описал 2 пациентов с саркоидозом, у которых развился нефротический синдром. Биопсия показала острый гломерулонефрит с бугристыми (hump-like) эпителиальными отложениями. Один пациент недавно имел пневмонию, другой имел увеличенный титр антистрептолизина O. У обоих пациентов протеинурия и азотемия улучшились при кортикостероидной терапии. Относительно часто описывается связь между саркоидозом и IgA нефропатией. Taylor и Ansell (48) наблюдали пациента с саркоидозом с IgA нефропатией и нефротическим синдромом. Кортикостероидная терапия полностью изменила нефротический синдром. Nishiki (49) наблюдал подобного пациента с саркоидозом и IgA нефропатией. Пациент также имел тиреоидит. Кортикостероиды полностью изменили нефротический синдром, легочные проявления и тиреоидный статус.

Dimitriades (50) описал 13-летнюю девочку с нефротическим синдромом. Биопсия показала изменения, совместимые с мембранозной нефропатией. Типичные субэпителиальные отложения были обнаружены при электронной микроскопии. Двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия предполагала саркоидоз. Диагноз был подтвержден при биопсии костного мозга, которая показала неказеозные гранулемы. Пациента лечили кортикостероидами и циклофосфамидом. Khan (51) описал 56-летнюю женщину с легочным саркоидозом, у которой развилась тяжелая протеинурия. Биопсия показала интерстициальные гранулемы и мембранозный гломерулонефрит.

У 45-летней женщины с протеинурией результаты биопсии были совместимы с мембранозной гломерулонефропатией. Пациент также имел узловое повреждение на левом предплечье. Биопсия повреждения к нашему удивлению показала саркоидоз. Кортикостероидная терапия уменьшила протеинурию. Mundlein (52) наблюдал пациента с болезнью Грейвса. Parry и Falk (53) наблюдали между ассоциацию нефротического синдрома и саркоидоза.

Экстракапиллярный гломерулонефрит, связанный с саркоидозом очень необычен (45,54,55,56). Мы столкнулись с 16-летним пациентом с лихорадкой, головной болью, потерей веса, гипертонией и недомоганием. Рентгенограмма показала двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию. Пациент имел серологический уровень креатинина 2.6 mg/dl и 1.4 g/d белка в моче. В моче были обнаружены дисморфические эритроциты и зернистые цилиндры. При биопсии были обнаружены серповидные экстракапиллярные образования. Кортикостероиды привели к регрессу внутригрудной лимфаденопатии и улучшению функции почек. Вторая биопсия, проведенная 1 годом позже, показала регресс серповидных образований, хотя склеротические клубочки остались. Пятью годами позже серологический креатинин был 1.3 mg/dl. Пятнадцатью годами позже, серологический креатинин был 1.5 mg/dl.

Трансплантация

Саркоидоз не препятствует проведению трансплантации. Почки, печень, сердце, легкие были успешно пересажены у пациентов с саркоидозом (57). Сообщалось о рецидиве легочного саркоидоза после трансплантации легкого, о развитии саркоидоза у пациента с IgA нефропатией (58). Также сообщалось о саркоидных гранулемах почке после трансплантации (59).

Болезнь мочевого тракта

Забрюшинные лимфатические узлы при саркоидозе могут увеличиваться достаточно сильно, чтобы причинять обструкцию. Саркоидоз может быть ответственным за двусторонний гидронефроз вследствие увеличения забрюшинного лимфатического узла (60). Godin (61) описал пациента с забрюшинным фиброзом, вовлекающим правую почечную артерию. Были обнаружены эпителиоидные гранулемы, совместимые с саркоидозом.