Nephrology Dialysis Transplantation 2006 21(10):2690-2694
Еще раз об изменчивости почечного саркоидоза
Ralph Kettritz, Ursula Goebel, Anette Fiebeler, Wolfgang Schneider and Friedrich Luft
Medical Faculty of the Charite, Franz Volhard Clinic and Department of Pathology, HELIOS Klinikum-Berlin, Germany
Введение
Саркоидоз - мультисистемная болезнь, характеризованная формированием неказеозных эпителиоидных гранулем. Саркоидоз преобладающе поражает легкие, однако, может быть вовлечен любой орган, включая почки. Фактически, отсутствие легочных ненормальностей ни в коем случае не исключает саркоидоз. Этиология болезни остается неизвестной. С одной стороны, мы имеем свидетельства из различных источников, предполагающих, что увеличение активности макрофагов и T-хелперов играет важную роль в саркоидном воспалении. Этот местный ответ в конечном счете производит формирование гранулемы. С другой стороны, пациенты с саркоидозом имеют ослабленный иммунный ответ in vivo и in vitro на различные антигены, например туберкулин. Это состояние на первый взгляд абсолютно противоречит гипотезе интенсивного воспаления так как предполагает состояние иммунной апатии, анергии. Предполагалась, что анергия, является ответственной за увеличенный риск оппортунистических инфекций у пациентов с саркоидозом.
Недавно были получены новые интересные данные, которые показывают, что CD25BrightFoxP3+ клетки накапливаются на периферии саркоидной гранулемы [1]. Эти клетки являются регулирующими T-лимфоцитами с сильным анти-пролиферативным действием. Однако, их ингибирующее действие не является достаточным для полного подавления секреции фактора некроза опухоли альфа (TNF-alpha) аутогенными лимфоцитами. Эти данные вероятно могут объяснить, почему гранулемы персистируют, поскольку TNF-alpha является самым важным фактором для формирования гранулемы. Регулирующие T-клетки, тем не менее, способны предотвратить секрецию IL-2. Это может производить состояние, не позволяющее проявить антиген-специфический ответ.
Еще одной интересной находкой является недавно описанный полиморфизм гена BTNL2 [2,3]. BTNL2 принадлежит суперсемейству иммуноглобулинов, имеет гомологию с B7-1 и вероятно функционирует как костимулирующая молекула для активации T-клеток. Замена нуклеотида G на А производит ''укороченный'' белок, который, как предполагается, приводит к нарушению регулирующей функции T-клеток [2].
Спектр почечных проявлений саркоидоза очень широк. После нашего последнего обзора почечного вовлечения при саркоидозе [6], мы столкнулись с новыми случаями саркоидоза, которые подчеркивают разнообразие проявлений этой болезни.
Пациент 1
62-летняя женщина поступила в клинику с прогрессирующей почечной недостаточностью. У нее также были два эпизода увеита и одышки в течение последних 6 месяцев. Рентгенограмма и компьютерная томография показали двухстороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов и ретикулярные структуры в обоих легких. Также было отмечено покраснение кожи под правым глазом. Кожа имела одутловатый внешний вид. Была выполнена биопсия кожи, которая показала гранулематозное воспаление.
При поступлении в клинику креатинин был увеличен 279 µmol/l, экскреция кальция с мочой 7.1 mmol/24 h, серологический кальций 2.52 mmol/l, в то время как уровни кальцитриола и неповрежденного паратгормона (PTH) были нормальными. Уровни АПФ и уровни растворимых рецепторов IL-2 (IL-2R), были увеличены в 3 и 3.5 раза, соответственно. Прогрессирующая почечная недостаточность побудила нас выполнить биопсию почки. Мы наблюдали неспецифический интерстициальный нефрит, но также обнаружили эпителиоидноклеточную гранулему, смежную с почечной капсулой.
Гранулематозный интерстициальный нефрит является наиболее обычным, хотя и неспецифическим почечным проявлением саркоидоза. Единственная гранулема, которую мы обнаружили, была смежной с почечной капсулой. Пациент имел быстро прогрессирующую почечную недостаточность, но без гиперкальциемии. Проводилось лечение преднизолоном и азатиоприном в течение 6 месяцев. Почечная функция оставалась устойчивой, креатинин 204 µmol/l, серологический кальций 2.2 mmol/l. Уровни АПФ нормализовались, однако уровни IL-2R остались увеличенными в 2 раза.
Пациент 2
58-летний пациент был госпитализирован с острой почечной недостаточностью. Серологический креатинин при поступлении в клинику был 536 µmol/l, но был нормальным 8 месяцами ранее. Пациент жаловался на общее недомогание в течение предыдущих 2 месяцев. Его медицинская история включила коронарную болезнь, инфаркт миокарда, гипертонию в течение 8 лет и сахарный диабет, диагностированный 4 года назад. Пациент много курил (50 блоков сигарет в год), но не принимал анальгетиков. Физикальная экспертиза показала избыточный вес и анемию. Пациент имел серьезную гипертензивную ретинопатию. Гемоглобин 10.4 mg/dl, лейкоциты 5.5 Gpt/l, тромбоциты 238 Gpt/l, серологический кальций 2.84 mmol/l, фосфор 1.78 mmol/l, неповрежденный PTH 0.14 pmol/l, C-реактивный белок 6.5 mg/l. Система комплемента, C3 0.27 g/l, C4 0.044 g/l и C1q 58 mg/l. Антинуклеарные антитела (ANA) и антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) не были обнаружены. Криоглобулины, серологические исследования для гепатита и ВИЧ были отрицательны. Были обнаружены дисморфические эритроциты и зернистые цилиндры в моче. Почечная биопсия показала гранулематозный интерстициальный нефрит с типичными многоядерными гигантскими клетками. Тубулярная и гломерулярная ткань были замещены гранулемами. Депозитов иммуноглобулинов или комплемента в клубочках обнаружено не было.
Низкие уровни комплемента C3 и C4 обычно наблюдаются у пациентов с различными формами гломерулонефрита и при гемолитикоуремическом синдроме [7-10]. Гипокомплементемия при саркоидозе, возможно, является исключением; нам известно очень мало подобных случаев [11]. Сообщение Hagiwara с коллегами [11] имеет особый интерес, так как авторам удалось обнаружить ДНК P. acnes в клубочках пациента. Следует отметить, что мы не обнаружили депозитов комплемента в почечной ткани нашего пациента. Известно, что C3 и C5 могут стимулировать макрофаги, которые экспрессируют дополнительные поверхностные рецепторы. Альвеолярные макрофаги пациентов с саркоидозом производят более высокое количество факторов комплемента, по сравнению со здоровыми индивидууами [12]. Однако, система комплемента менее хорошо исследована у пациентов с саркоидозом и ее значение, если таковое вообще имеется, пока остается не ясным. Интересно, что низкие уровни комплемента у нашего пациента, нормализовались при лечении кортикостероидами. Пациент остается в ремиссии в течение двух лет на низкой дозе азатиоприна. При последней оценке, креатинин был 116 µmol/l.
Пациент 3
Рентгенограмма легких 64-летнего пациента с болью в пояснице, показала увеличение средостенных лимфатических узлов, что побудило врача провести дополнительные тесты. Компьютерная томография показала увеличенные надключичные и подключичные лимфатические узлы а также лимфатические узлы в воротах печени. Кроме того, в селезенке было обнаружено большое образование с кальцинозом. Гемоглобин 13.6 mg/dl, лейкоциты 5.2 Gpt/l, тромбоциты 294 Gpt/l, серологический кальций 2.31 mmol/l. Уровни растворимых рецепторов IL-2R были увеличены в 4 раза, в то время как уровни АПФ, комплемента, C-реактивного белка, ANA и ANCA были в пределах нормы. Протеинурия 1.2 g/day, клиренс креатинина 75 ml/min. Пациент сообщил, что 9 лет назад у него была проведена почечная биопсия из-за протеинурии (7 g/day) и гипертонии. Была выполнена биопсия увеличенного лимфатического узла и биопсия почки.
Наш пациент имел две гистологически подтвержденных болезни, саркоидоз и иммунотактоидную громерулопатию (ITG). ITG - редкое состояние, которое обнаруживают примерно в 0.06 % почечных биопсий, с пиком в возрасте 60 лет [13]. ITG характеризуется формированием структур, которые не окрашиваются красителем ''конго красный'' и содержат иммуноглобулины. Действительно ли ITG отличается от фибриллярной гломерулопатии, пока не ясно. У большинства пациентов с ITG развивается нефротический синдром. Часто, некоторая степень почечной недостаточности обнаруживается во время постановки диагноза и у большинства пациентов болезнь прогрессирует к терминальной стадии почечной недостаточности без ответа на иммуносупрессию. ITG может быть связана с гематолологическими нарушениями, гепатитом и ВИЧ инфекцией. Однако, по нашим данным, это сообщение - первое описание сочетания ITG и саркоидоза. Наш пациент имел персистирующую лейкопению, но никаких ненормальностей дифференциальных индексов клеток. Через 5 месяцев после диагностирования саркоидоза, у пациента развилась серьезная артралгия и увеит. Было начато лечение преднизолоном, которое привело к разрешению симптомов. При последней оценеке, креатинин был 87 µmol/l, клиренс креатинина 90 ml/min, протеинурия 2.3 g/day.
Заключение
Почечный саркоидоз может происходить у 25 % пациентов с саркоидозом. Болезнь почек обычно связана с увеличенными уровнями кальция, что приводит к нефролитиазу и нефрокальцинозу. Другие проявления включают гранулематозный интерстициальный нефрит, различные формы гломерулонефрита и даже иммунотактоидный гломерулонефрит. Идея, что саркоидоз является несоответствующей реакцией на микроорганизм P. acnes, имеет интересные терапевтические перспективы. Саркоидоз продолжает оставаться болезнью, которая ставит в тупик неподготовленных клиницистов.