American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 175. pp. 4-5, (2007)

Обратное фенотипирование при саркоидозе

Michael C. Iannuzzi, M.D., M.B.A., Robert P. Baughman, M.D.
Mount Sinai Medical Center, New York, New York, University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio

Редакционная статья

Термин ''фенотип'', определяемый как ''важные характеристики индивидуума, являющиеся следствием взаимодействия его генотипа с окружающей средой'' был впервые введен Датским ботаником Вильгельмом Йоханнсеном (Wilhelm Johannsen) в 1909 г. Успехи в картировании генов сложных болезней и идентификации взаимодействия генотипа и окружающей среды, зависят от того, насколько хорошо определен фенотип.

Сложные болезни, такие как саркоидоз, вероятно находятся под влиянием нескольких факторов окружающей среды и генов. Добавляет трудностей генетическим исследованиям саркоидоза то, что саркоидоз является высоко гетерогенной болезнью, с разнообразным клиническим курсом (острая, хроническая болезнь или спонтанная ремиссия) и паттерном поражения органов. Эта гетерогенность вероятно препятствовала получению статистически значимых сигналов сцепления в двух законченных к настоящему времени исследованиях (1, 2). Одним из способом преодоления этих трудностей является выделение точно определенных, устойчивых фенотипов. Сосредоточившись на подтипах болезни, можно выделить более гомогенные группы пациентов для анализа. Примерами этого подхода являются подразделение по возрасту начала болезни при ХОБЛ (4) и болезни Альцгеймера (3) и по агрессивности болезни при раке простаты (5).

Высокопроизводительные методы генотипирования и сложные статистические методы позволили разработать новый подход к генетическому анализу сложных болезней, называемый ''обратным фенотипированием'' (6). При этом подходе, генетические маркеры используются, чтобы ввести новое определение фенотипа. Пациенты, подобранные подобным образом, могут иметь более высокую частоту общих аллелей, чем происходит в традиционных исследованиях, например, при анализе HLA. Поскольку точно определенный, устойчивый фенотип болезни может предполагать преимущества для генетического анализа при саркоидозе, статья Grunewald и Eklund (7) в этом выпуске American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, привлекает особый интерес.

Сочетание узловатой эритемы с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией (BHL), называемое синдромом Лёфгрена, впервые было охарактеризовано как острая, доброкачественная форма саркоидоза Лёфгреном и и Lundbach (8). Увеит наблюдался у 13 из 212 описанных пациентов (6 %). Позже, синдром был расширен и включал лихорадку и периартикулярное воспаление голеностопных суставов.

Grunewald и Eklund сообщили, что Скандинавские пациенты с острым началом, BHL и существенным периартикулярным воспалением голеностопных суставов, попадают в один фенотип, вне зависимости от того, имеют ли они узловатую эритему или нет. Кроме того, разрешение болезни произошло почти у всех пациентов с аллелями HLA DRB1*0301/DQB1*0201, принимая во внимание, что разрешение произошло только у 55 % пациентов без аллелей DRB1*0301/DQB1*0201. В группе с узловатой эритемой было значительно большее количество женщин (67 %), по сравнению с группой без узловатой эритемы (27 %) и мужчины с тем же самым острым синдромом саркоидоза, чаще имели признаки двустороннего артрита голеностопных суставов, но без узловатой эритемы.

Кроме определения более специфического клинического фенотипа - острый саркоидоз с BHL, который может включать или не включать узловатую эритему или двусторонний артрит голеностопных суставов, эта подгруппа пациентов также может охарактеризована присутствием HLA-DRB1*0301/DQB1*0201. Предполагается, что гены HLA класса II, играют важную роль в восприимчивости к саркоидозу (9-11). Grunewald и Eklund ранее сообщили, что HLA-DR*0301 предсказывает хороший прогноз у Скандинавских пациентов с легочным саркоидозом (12) и связан с уменьшенной экспрессией Th1 цитокинов (IFN-gamma и фактор некроза опухоли альфа) и тенденцией к более высоким уровням трансформирующего фактора роста бета (13).

Известно, что синдром Лёфгрена имеет хороший прогноз. Более 90 % пациентов с саркоидозом с синдромом Лёфгрена будут иметь полное разрешение патологии рентгенограммы и других признаков болезни в течение 2 лет (14, 15). У остальных 10 % пациентов болезнь может иметь большую продолжительность, например 20 лет (15). До настоящего времени, не был известен способ идентификации пациентов с синдромом Лёфгрена с плохим прогнозом. Grunewald и Eklund выполнили важное продолжительное наблюдение пациентов с синдромом Лёфгрена. Они обнаружили, что только 1 из 87 HLA-DRB1*0301/DQB1*0201-позитивных пациентов имел хроническую болезнь, принимая во внимание, что почти половина HLA-DRB1*0301/DQB1*0201-отрицательных пациентов имела хроническую болезнь.

Для HLA-DRB1*0301 и DQB1*0201 существует неравновесность сцепления между двумя или более аллелями. Сообщалось, что DQB1*0201 связан с синдромом Лёфгрена и с уменьшенным риском прогресса болезни у пациентов в Великобритании (16). Iannuzzi с коллегами (10) сообщили, что HLA-DQB1*0201 наследовался пациентами на 50% более часто, чем ожидалось и риск саркоидоза, связанный с *0201, часто зависел от характера воздействия. Аллель *0201 не имел существенной корреляции с фенотипом (10). Необходимо выяснить, связана ли комбинация HLA-DRB1*0301/DQB1*0201 с низким риском прогресса болезни у пациентах с саркоидозом без синдрома Лёфгрена.

При идентификации генов, лежащих в основе сложных болезней человека, существует много проблем. Поскольку скорость генотипирования и мощность статистических методов достили беспрецедентных уровней, ключевая проблема заключается в фенотипе. Grunewald и Eklund полностью определили синдром Лёфгрена, подчеркнув, что узловатся эритема преобладающе происходит у женщин, а двустороннее периартикулярное воспаление у мужчин, и что эта подгруппа пациентов с острым саркоидозом может быть охарактеризована присутствием HLA-DRB1*0301/DQB1*0201, что является первым примером обратного фенотипирования.