Ритуксимаб как новая терапия рефрактерного саркоидоза: открытое проспективное исследование ритуксимаба при прогрессирующем саркоидозе (RIPS)

Прием участников в исследование пока не открыт. Дата первой публикации 3 марта, 2009 г.

Цель

Саркоидоз - воспалительная болезнь, поражающая многие органы, особенно часто легкие. Хотя у большинства пациентов саркоидоз не приводит к серьезным проблемам, имеется группа пациентов, которые нуждаются в непрерывном лечении преднизоном или другими препаратами. Это исследование предназначено для определения роли ритуксимаба как нового средства для лечения пациентов с рефрактерным саркоидозом.

Тип исследования: интервенционное

Дизайн исследования: нерандомизированное, открытое исследование безопасности / эффективности

Официальное название: ритуксимаб для лечения прогрессирующего саркоидоза

Детали исследования

Первичные измерения:

• Оценка неблагоприятных эффектов через 24 и 52 недели, которые вероятно связаны с ритуксимабом.
• Изменение результата теста 6MWD (расстояние, пройденное за 6 минут) через 24 и 52 недели.

Вторичные измерения:

• Изменение результатов анкетного опроса для оценки одышки Borg's CR10 до проведения 6MWD в недели 12, 24 и 52.
• Изменение FVC и процента от должного FVC через 24 и 52 недели.
• Оценка эффекта ритуксимаба на функцию B-клеток согласно изменения маркеров этих клеток в периферической крови: CD19, CD27, IgD и CD38 в начале исследования и в недели 24 и 52 и маркеров BAFF и IL-12p40 в начале исследования и в недели 12, 24, 36 и 52.

Дата начала исследования: март 2009 г.

Дата завершения исследования: март 2011 г.

Лекарственное средство: ритуксимаб

Интервенция: внутривенное введение ритуксимаба в дозировке 1000 милиграмм (1 г) в день в недели 1 и 15 от начала исследования.

Детальное описание: пациенты с рефрактерным легочным саркоидозом имеют право на участие в этом открытом исследовании ритуксимаба в качестве дополнительной терапии. В исследовании будет оценена эффективность ритуксимаба для улучшения симптомов и функционального состояния пациентов с хроническим саркоидозом с поражением легкого, которые остаются симптоматическими несмотря на текущую терапию.

Обшие критерии

• Возраст: 18 лет и старше
• Пол: оба
• Здоровые добровольцы в качестве контрольной группы: нет

Критерии включения:

• Мужчины и женщины возраста > 18 лет.
• Саркоидоз, диагностированный по крайней мере за 1 год до начала исследования .
• Гистологическая верификация саркоидоза до начала исследования.
• Диагноз серьезного саркоидоза со свидетельствами паренхиматозной болезни на рентгенограмме грудной клетки (стадия III) или патология легочной функции. В исследование предпочительно включаются пациенты с параллельным внелегочным саркоидозом, особенно с поражением кожи и глаз. Пациенты с неврологическим саркоидозом не включаются в исследование.
• FVC > 40 и < 80 % от должного.
• Индекс одышки по критериям ATS > 1.
• Участники исследования должны получать терапию, которая включает по крайней мере 10 милиграмм преднизона в день или эквивалентную дозу кортикостероидов и/или метотрексата или гидроксихлорохин по крайней мере в течение 3 месяцев до начала исследования. Пациенты должны иметь устойчивую болезнь при этой дозировке > 4 недель до начала исследования.
• Адекватные меры контрацепции (воздержание, оральные контрацептивы, ВМС, барьерные методы или хирургическая стерилизация) должны использоваться в теченеи исследования и в течение 6-12 месяцев после последней инфузии ритуксимаба.
• Отрицательные результаты скрининга на туберкулез.
• Способность читать и понимать форму письменного информированного согласия.
• Желание и способность строго придерживатьтся графика исследования и других процедур, указанных в протоколе исследования.

Критерии исключения

Лабораторные критерии исключения:

• Гемоглобин: < 8.5 gm/dL
• Тромбоциты: < 100,000/mm
• Креатинин: > 1.4
• Нейтрофилы: < 1.5 x mm³
• IgG: < 5.6 mg/dl и IgM: < .55 mg/dl
• Превышение АЛТ или АСТ более чем в 2.5 раза от верхнего предела нормы, если это не связано с первичной болезнью.
• Положительная серология на гепатит B или C

Критерии исключения, связанные с безопасностью

• Предшествующее лечение ритуксимабом (MabThera ^® / Rituxan ^®)
• Предшествующее лечение любым другим терапевтическим средством, которое используется для истощения пула В-клеток в пределах 12 месяцев до начала исследования.
• Лечение любым экспериментальным лекарственным средством в пределах 4 недель до начала исследования или в пределах 5 периодов полураспада лекарственного средства.
• Текущая терапия ингибиторами ФНО, циклоспорином, такролимусом или лефлуномидом.
• Лечение ингибиторами ФНО (за 8 недель), циклоспорином или такролимусом (за 4 недели), лефлуномидом (за 8 недель) или холестирамином (за 25 дней) до начала исследования.
• Лечение внутривенными иммуноглобулинами за 6 месяцев до начала исследования.
• Лечение парентеральными кортикостероидами за 4 недели до начала исследования.
• Вакцинация живыми вирусными или бактериальными вакцинами в пределах 4 недель до инфузии первой дозы ритуксимаба или ожидаемая вакцинация живыми вирусными или бактериальными вакцинами в течение исследования или в пределах 3 месяцев после инфузии последней дозы ритуксимаба.
• История серьезных аллергических или анафилактических реакций, связанных с лечением гуманизированными или мышиными моноклональными антителами.
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV согласно критериев NYHA.
• Легочное сердце.
• Активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная или другая инфекция (включая туберкулез или атипичную микобактериальную болезнь, но исключая микозы ногтей) или любой серьезный эпизод инфекции, требовавший госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками в пределах 2 месяцев или оральными антибиотиками в пределах 2 недель до начала исследования.
• Рекуррентные инфекции.
• Оппортунистические инфекции (например, опоясывающий герпес, вирус цитомегалии, Pneumocystis carinii, аспергиллез и аспергиллома, гистоплазмоз или микобактериальные болезни иные чем туберкулез) в пределах 6 месяцев до начала исследования.
• ВИЧ
• Положительные результаты скрининга на туберкулез.
• Беременность (тест на беременность должен выполняться у всех фертильных женщин за 7 дней до начала исследования).
• Кормление грудью.
• Текущие признаки и симптомы системной красной волчанки или серьезных болезней почек, печени, легких (за исключением саркоидоза), сердца, нервной системы, мозга также гематологических и эндокринных болезней.
• Нормальная легочная функция.
• Любые клинические свидетельства внутричерепных повреждений.
• Патологическая неврологическая экспертиза при начальной оценке.
• Нейросаркоидоз.
• История демиелинизирующей болезни, рассеянный склероз или ретробульбарный неврит.
• Текущие или предшествующие злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи и пpеинвазивная карцинома шейки матки.
• Отсутствие толерантности к внутривенным инфузиям или затрудненность доступа к венам.
• Трансплантация органов (за исключением трансплантации роговицы > 3 месяцев до начала исследования).
• Токсикомания, наркомания или алкоголизм в пределах 3 лет до начала исследования.
• Первичный или вторичный иммуннодефицит.
• Психиатрические нарушения.
• Любая другая болезнь, метаболические нарушения, патология физикальной, клинической или лабораторной экспертизы, разумное подозрение болезни или состояния, которые служат противопоказанием к использованию лекарственного средства, могут влиять на интерпретацию результатов или увеличивать риск осложнений лечения.
• Неспособность участвовать исследовании и дополнительных процедурах.

Contact: Robert P Baughman, MD 513-584-5225 bob.baughman@uc.edu

Locations
United States, Ohio
University of Cincinnati
Cincinnati, Ohio, United States, 45267

Ритуксимаб - химерные моноклональные антитела к антигену CD20 В-лимфоцитов. Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В-клеточных неходжскинских лимфом, а в последние годы - широкого круга аутоиммунных заболеваний:

• Ревматоидный артрит
• Системная красная волчанка
• Синдром Шегрена
• Идиопатические воспалительные миопатии
• Cистемные васкулиты (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, криоглобулинемический васкулит )
• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
• Пузырчатка
• Волчаночный нефрит
• Мембранозная нефропатия

В отношении лечения саркоидоза ритуксимабом могут быть приведены следующие патогенетические обоснования:

• ослабление антигенпрезентирующей функции В-клеток в отношении индукции пролиферации и синтеза цитокинов CD4+ Т-клетками;
• деструкция аберрантных ростковых центров, что приводит к снижению образования аутоантигенспецифичных В–клеток памяти, плазматических клеток и синтеза антител;
• истощение предшественников плазматических клеток, что приводит к подавлению синтеза антител и образования иммунных комплексов;
• модуляция активности других аутореактивных клеток за счет нарушения функции Т-клеток;
• активация регуляторных Т-клеток.