Postgrad Med J 2001;77:177-180

Саркоидоз 2001 (обзор)

D Geraint James
Royal Free Hospital, London NW3 2QG, UK

Реферат

Каждое десятилетие наши знания о саркоидозе изменяются. Сначала саркоидоз считался редким дерматологическим заболеванием, позднее было признано, что это мультисистемная болезнь. Новые черты саркоидоза были раскрыты с помощью биохимии и иммунологии, приближая решение все еще неуловимой загадки, а именно, причины саркоидоза. Этиология саркоидоза включает существование генетической предрасположенности и влияние факторов окружающей среды. Что осталось неизвестным в течение 20 столетия, станет ясным в 21 веке при использовании более сложных технологий. Аналогично, обычная терапия будет заменена на антагонисты цитокинов и другие ''волшебные пули'' нового тысячелетия.

Введение

Во времена Джонатана Хатчинсона саркоидоз считался редким дерматологическим заболеванием, позднее было признано, что это мультисистемная болезнь с повреждениями кожи и костными кистами (1). Позже, рентгенография позволила установить наличие легочного вовлечения и после этого было признано, что саркоидоз вовлекает все системы организма. Новые черты саркоидоза были раскрыты с помощью биохимии и иммунологии, приближая решение все еще неуловимой загадки, а именно, причины саркоидоза.

Описательное определение

Саркоидоз - мультисистемная болезнь неизвестной этиологии, наиболее обычно воздействует на молодых взрослых, часто проявляется внутригрудной лимфаденопатией, легочными инфильтратами, вовлечением глаз и повреждениями кожи. Диагноз устанавливается наиболее надежно, когда клинико-рентгенографические данные поддержаны гистологическими доказательствами наличия эпителиоидных гранулем в более чем одной системе организма. Мультисистемный саркоидоз должен быть дифференцирован от местных саркоидных реакций. При саркоидозе наблюдается увеличение отношения CD4:CD8, приток Th1 клеток к местам активности болезни, гиперфункция B-клеток и циркуляция иммунных комплексов. Маркеры активности болезни включают увеличенные серологические уровни ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), патологию метаболизма кальция, положительную кожную пробу Квейма - Зильцбаха, внутригрудное поглощение галлия-67 и патологические результаты флуоресцентной ангиографии.

Курс и прогноз коррелируют со способом начала. Острое начало обычно предвещает самоограниченный курс болезни со спонтанной ремисссией, принимая во внимание, что постепенное начало может сопровождаться постоянно прогрессирующим фиброзом. Кортикостероиды уменьшают симптомы, подавляют формирование гранулем (включая гранулемы Квейма - Зильцбаха) и нормализуют уровни АПФ и поглощение галлия-67. Синтез клинических особенностей, рентгенологии, гистологии, биохимических изменений и иммунологических ненормальностей позволяет отличать саркоидоз от неспецифических местных саркоидных реакций.

Иммунология

Формирование гранулем является следствием цепи событий, начинающихся распознаванием T-хелперами белковых пептидов, презентацию которых осуществляют антигенпрезентирующие клетки. Иммунологическая реактивность или воспаление привлекают макрофаги/моноциты, которые формируют многоядерные гигантские клетки и, в дальнейшем, эпителиоидные клетки. Формированию гранулем способствует ряд хемотаксических факторов; Th1 клетки стимулируют производство IL-2, интерферона-гамма и фактора некроза опухоли (TNF) с помощью IL-12 и костимулятора B7. Результатом обширного формирования гранулем является управляемая активизированными клетками гиперчувствительность и деструкция ткани. Эта схема может ремодулироваться хемокинами, молекулами адгезии, матриксными рецепторами семейства интегрина, костимуляторами B7 и CD28, IL-12 и RANTES.

Анализ бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) показывает, что макрофаги класса II и CD4 Th1 клетки синергестически взаимодействуют с каскадом цитокинов. АПФ производится зрелыми эпителиоидными гранулемами; хемоаттрактант моноцитов MCP-1 обнаружен у макрофагов на периферии гранулемы, но не в ее пределах. Действие антигенпрезентирующих клеток и MCP-1 необходимо различать, поскольку они действуют в различных стадиях формирования гранулемы.

Кожная анергия - изящная форма иммунной апатии, которая происходит из-за дисрегуляции производства цитокинов и трансдукции сигналов. CD28 является костимулятором активной пролиферации T-клеток; без CD28 наблюдается апатия и анергия. CD28 и B7 - трансмембранные гликопротеидные сигналы для клеток Т-хелпер и антигенпрезентирующих клеток, соответственно. Эти сигналы стимулируют производство IL-2 T-клетками, который в свою очередь, активизирует T-клетки, заставляя их распространяться и взаимодействовать с B-клетками и цитотоксическими T-клетками. Обычно, эта костимуляция должна закончиться и активизированные клетки Т-хелпер должны быть взяты под контроль. Это осуществляется геном CTLA-4, регулирующей молекулой на поверхности активизированных клеток T-хелпер (9, 10).

Апоптоз - другой механизм, способный ''выключить'' гранулематозное воспаление посредством механизма Fas антиген (Fas) / Fas лиганд (Fas L). Медиатор апоптоза Fas, белок на поверхности клеток, является членом семейства рецепторов TNF. Fas L экспрессирован у активизированных Т-лимфоцитов. Система Fas/Fas L индуцирует апоптоз, уничтожая ненужные воспалительные клетки в процессе восстановления после повреждения ткани. Таким образом, апоптоз может быть расценен как полезный механизм, устраняющий гранулематозное воспаление и предотвращающий поствоспалительное рубцевание и фиброз (11).

Гранулематозное воспаление обычно является самограниченным, со способностью к спонтанной ремиссии. Остается тайной, почему саркоидоз у некоторых пациентов ведет себя подобным образом, принимая во внимание, что у других происходит безудержный прогресс к фиброзу. Может ли гомеостаз являться одним из аспектов этой загадки?

Гомеостаз

Armb с коллегами продемонстрировали важную взаимосвязь между TNF-alpha и растворимыми рецепторами TNF (TNF-R) при легочном саркоидозе (12). Альвеолярные макрофаги были культивированы в присутствии или отсутствии липополисахарида. Имелось значительное большее количество иммунореактивных TNF-alpha в БАЛ, чем в группе контроля. Биоактивность TNF-alpha ингибировалась при увеличении уровня TNF-R, особенно в ранней стадии внутригрудного вовлечения, предполагая существование гомеостатического механизма, защищающего легкое от чрезмерного производства TNF. Действительно, этот механизм может быть одним из путей предотвращения легочного фиброза.

Отношение CD4:CD8 и уровни TNF-alpha в индуцированной мокроте коррелируют с уровнями в ЖБАЛ и параллельно изменяются при лечении стероидами (13). Увеличенное отношение CD4:CD8 и увеличенные уровни TNF-alpha в индуцированной мокроте при легочном саркоидозе уменьшаются до нормы после лечения преднизоном в течение 6 месяцев. Это дает атравматичный метод оценки активности и мониторинга прогресса болезни при лечении.

Путь от гранулемы до фиброза

Наиболее зловещие клинические осложнения саркоидоза - необратимый фиброз, глаукома, катаракта и слепота; нефрокальциноз; легочная недостаточность; гидроцефалия, озноблённая волчанка и вовлечение сердца. Путь от гранулемы до фиброза может быть ускорен или замедлен различными факторами; эти механизмы были обсуждены экспертами в недавнем обзоре (Таблица 1) (14). Перфенидон улучшает блеомициновый фиброз, ингибирует трансформирующий фактор роста и блокирует профибротические цитокины (15).

Таблица 1. Факторы, которые ускоряют и замедляют путь от гранулемы к фиброзу (Elliott, 1999)

УскорениеЗамедление
Th2 цитокиныTh1 цитокины
Интерлейкин-1Интерферон гаммма
Интерлейкин-4Интерлейкин-12
RANTESКортикостероиды
Проколлаген тип 1Простагландин E
Коллаген тип 1Перфенидон
ФибронектинПентоксифиллин
Талидомид
Фактор некроза опухолиБосентан
Трансформирующий фактор роста бетаГалофугинон
Фактор роста, высвобождаемый тромбоцитамиАнтитела к
Эндотелин-1- трансформирующему фактору роста
- фактору некроза опухоли
Инфликсимаб
Этанерцепт

Маркеры активности

Потребность в стероидной терапии зависит от того, является ли саркоидоз активным. Клинические особенности активности - узловатая эритема, увеит, высыпания на коже, полиартралгия, дактилит, миопатия, невропатия, лимфаденопатия, увеличение околоушных и слезных желез, покраснение шрамов и аритмия. Маркеры активности саркоидоза приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Маркеры активности саркоидоза

МаркерНенормальностьОтражение
АПФУвеличениеЭпителиоидные гранулемы
MCP-1УвеличениеАктивность макрофагов
ИнтерферонУвеличениеАктивированные лимфоциты, гранулемы
Ga67Накопление в гранулемахАктивность макрофагов
БАЛУвеличение отношения CD4:CD8 > 3.5Саркоидный альвеолит
RANTES
Увеличение TGF-бета
Дисбаланс IL-Ira:IL-1бета
Метаболизм кальцияГиперкальциемияЧувствительность альвеолярных макрофагов к кальцитриолу
Гиперкальциурия
Каппа и лямбда цепи иммуноглобулиновУвеличениеУвеличенная реактивность В-клеток
Туберкулиновый тестОтрицателенКожная анергия
Нейтрализация интерлейкина-12
Кожный тест Квейма-ЗильцбахаПоложителенСпецифичен для саркоидоза
Взаимодействие CD4 T-клеток и макрофагов, ведущее к формированию гранулем
СпирометрияУхудшениеСтепень поражения легкого гранулемами
Фиброз
Tc-DTPAУменьшение клиренсаПроницаемость эпителиоидных клеток из-за воспаления
Флуоресцентная вазографияСетчаточный васкулитПоказание для стероидной/лазерной терапии
ЭКГАритмияМиокардиальный саркоидоз
МРТНенормальностиМедиастинальная лимфаденопатия
Нейросаркоидоз

Лечение

Обычно лечение проводится стероидами и, если необходимо, метотрексатом или гидроксихлорохином (таблица 3). Однако, иногда это оказывается недостаточным и часто используется комбинированная теарпия. Должно быть отмечено, что в этом случае используются препараты с различными, противовоспалительными и антифибротическими эффектами. Раннее начало лечения - ключ к предотвращению фиброза; при хороших результатах это делает ненужной трансплантацию.

Таблица 3. Терапия саркоидоза

Препарат

Способ применения Примечание
КортикостероидыОральноПервая линия терапии
Глазные каплиДозировка может быть уменьшена когда применяется с другими препаратами
Мазь
ВнутривенноПульс-терапия при нейросаркоидозе
Местно
Нестероидные противовоспалительные средстваОральноВ острой экссудативной стадии при узловатой эритеме, полиартралгии и остром ирите.
Мазь
Внутривенно
МетотрексатОрально, один раз в неделю в течение 9 месяцев При хронических повреждениях кожи. Может улучшать жизненную емкость легких при хроническом легочном саркоидозе.
ГидроксихлорохинОрально, три раза в неделю в течение 9 месяцев При хронических фиброзных повреждениях кожи и легкого.
ИммуносупрессорыОрально, в дополнение к кортикостероидамПозволяет вдвое уменьшить дозировку кортикостероидов
Азатиоприн
Циклофосфамид
Хлорамбуцил
Хелататы кальцияОрально, до устранения нарушения метаболизма кальцияХелатирование кальция в кишечнике и предотвращение его абсорбции.
Шипучий фосфатЛучше комбинировать с кортикостероидами
Целлюлозы натрия фосфат
КалийОрально в течение 9 месяцевСмягчает келоиды и кожные повреждения
Аминобензоат калия
Талидомид, пентоксифиллинОральноИнгибиторы фактора некроза опухоли могут иметь антифиброзный эффект

Кроме этих лекарственных средств, мы должны рассматривать для дополнительной терапии цитокины, поскольку они и их антагонисты - ''волшебные пули'' будущего (таблица 4). Природа самостоятельно может обуздать повышенную активность TNF, производя нейтрализующие TNF-R. Предполагается, что этот гомеостаз ответствен за более мягкий, доброкачественный курс скорее при раннем, чем при позднем саркоидозе. Другие антагониты TNF включают талидомид и пентоксифиллин. Инфликсимаб - антитела к TNF-alpha, которые успешно применяются при ревматоидном артрите, болезни Крона и псориазе. Этанерцепт - гибридный димерный белок, имеющий домен сцепления с рецепторами человеческого TNF.

Таблица 4. Действие иммуносупрессивных препаратов и цель будущей терапии

Препарат

Цель

КортикостероидыПредотвращение производства T-клетками цитокинов, особенно интерлейкина -2
Циклоспорин
Такролимус
РапамицинБлокировка межклеточной трансдукции сигнала рецептора интерлейкина-2
АзатиопринИнгибиторы синтеза пурина блокируют пролиферацию T-клеток
Микофенолат мофетил
Моноклональные антитела OKT3Блокировка Т-клеточных рецепторов
Цитотоксические T-лимфоцитыБлокировка костимулирующего сигнала CD28
CTLA-4Предотвращение реакции “трансплантат против хозяина”
Псориаз
Трансплантация/болезнь Грейвса
ИнфликсимабАнтитела к TNF
ЭтарнецептАнтитела к рецепторам TNF
Пентоксифиллин/талидомидБлокаторы фактора некроза опухоли

Этиология

Причины саркоидоза включают два аспекта, генетические факторы и факторы окружающей среды.

Узловатая эритема наиболее часто замечена у Ирландских женщин, Пуэрториканцев, приехавших в Нью-Йорк и жителей Мартиники, живущих в Париже. Саркоидоз более обычен для афро-американцев и западных индейцев. Саркоидоз обычен для Японцев, но редок у Китайцев, Греков и Киприотов. Для семейного саркоидоза очевиден рецессивный тип наследования. Имеется некоторая корреляция между генетической предрасположенностью и курсом болезни (таблица 5) (16).

Таблица 5. Корреляция между генетической предрасположенностью и клиническими особенностями (Martinetti 1995)

Класс HLA II

Прогноз

ХорошийХроническая болезнь
A1, B8+
DR17+
DR3+
DR14, DR16 +
DR5J +
DRW52+
DQB1 0201+
DQB1 0503 +
TNFA2+
Другие корреляции
DR3, DR4Женщины
DR5Мужчины
B13, B35Раннее начало
A30, B8, DR3, DR4Позднее нвчало
B27, A2Только легочное вовлечение
A1, B8, B27, DR3Стадия I
B12, DR4Стадия II
Рецепторы ангиотензина II (Takemoto 1998)Высокая активность АПФ

Takemoto с коллегами отметили связь между полиморфизмом гена рецептора ангиотензина II и активностью АПФ у пациентов с саркоидозом (17).

Важным является исследование триггеров, которые могут инициировать начало болезни у предрасположенных индивидуумов. Подозревалось много различных антигенов, включая бактерии, грибы, вирусы и химические вещества (таблица 6) (5). C. G. Teo из Public Health Laboratory, Colindale идентифицировал геном человеческого вируса герпеса 8 с помощью полимеразной цепной реакции в крови 78 % пациентов с саркоидозом по сравнению с 7 % в группе контроля (личная переписка).

Таблица 6. Возможные причины саркоидоза (James and Zumla 1999)

Бактерии и другие организмы
Микобактерии
Компоненты клеточной стенки стрептококков
Propionibacterium acnes
Borrelia burgdorferi
Микоплазма
Нокариды
ВирусыХимические вещества
Эпштейна-БарраБериллий
ГерпесЦирконий
КраснухаСосновая пыльца
КорьПыль арахиса
Цитомегаловирус Глина
Коксаки B
Ретровирусы

Действительно ли саркоидоз - аутоиммунная болезнь?

Имеются несколько указаний на аутоиммунную природу саркоидоза, включая узловатую эритему, увеит, саркоидный тиреоидит, синдром Сьёгрена, гипергаммаглобулинемию, присутствие неспецифических антител, синдром перекрытия с другими аутоиммунными болезнями; и наконец хороший ответ на кортикостероидную терапию. Однако, истинные саркоидные аутоантитела не были отмечены и саркоидоз не наблюдается преимущественно у женщин, что является особенностью всех аутоиммунных болезней.