Влияние метотрексата на различные паттерны легочной функции у пациентов с хроническим саркоидозом
by Vladimir Zugic;Violeta Vucinic;Jelica Videnovic-Ivanov
Institute for Lung Diseases and TB, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Yugoslavia
Введение: cаркоидоз все еще рассматривается как болезнь с рестриктивным паттерном легочной функции, несмотря на многие клинические исследования, данные которых демонстрируют прежде всего обструктивный паттерн у пациентов с саркоидозом. Цель этого исследования состояла в том, чтобы определить паттерны функции легкого у пациентов с хроническим саркоидозом и оценить эффект метотрексата (MTX) на параметры функции легкого (LF). Методы: мы проанализировали данные 65 пациентов (23 мужчины, 42 женщины, средний возраст 47 лет) с гистологическим доказанным легочным саркоидозом. Согласно критериям ERS они были разделены на 3 группы: A-нормальная LF, B- обструктивные нарушения LF, C- рестриктивные нарушения LF. Мы сравнили респираторные параметры между группами до и после 3-месячного лечения MTX (10mg еженедельно): FVC, FEV1, MEF50, MEF25, TLC, RV, TLCo, KCo. Результаты: пациенты были распределены следующим образом: группа A-27, группа B-29, группа C-9 пациентов. Статистически существенно более низкие уровни FVC, FEV1, MEF50, MEF25, TCLCo и KCO были найдены в группе B (p < 0,01). При сравнении параметров LF до и после лечения MTX, мы не нашли существенных различий у всех пациентов. При анализе эффекта MTX в группах, мы нашли статистически существенные улучшение уровней MEF50, MEF25 и TLCO (p < 0,05) в группе B и уровней FVC и FEV1 в группе C (p < 0,05). Мы не нашли существенного различия в параметрах LF до и после лечения MTX в группе A. Заключение: саркоидоз должен рассматриваться прежде всего как обструктивный синдром. Лечение с помощью MTX пациентов с обструктивными нарушениями, прежде всего воздействует на уровни MEF50, MEF25 и TLCO, что указывает, что патологический процесс при саркоидозе имеет место в мелких дыхательных путях и перибронхиальной ткани. У пациентов с рестриктивными нарушениями LF, MTX эффективен для замедления и сокращения развития фиброза.
Эффективность метотрексата при лечении хронического саркоидоза
by Violeta Vucinic, Jelica Videnovic, Lucas Rasulic, Nada Vasic, Vladimir Zugic, Nebojsa Stojisavljevic, Gordana Suboticki
Institute of Pulmonary Diseases, University Clinical Center Belgrade, Clinical Center Zemun, Clinic of Neurology, University Clinical Center Belgrade, Clinic of Neurosurgery, University Clinical Center, Belgrade, Yugoslavia
Введение: кортикостероиды используются для лечения многих интерстициальных болезней легкого. В этом исследовании была проанализирована эффективность и безопасность метотрексата, как средства, позволяющего снизить дозировку стероидов и как монотерапии для лечения хронического саркоидоза. Методы: были проанализированы 260 пациентов с саркоидозом. Из этой группы у 91 пациента с хронической формой легочного и внелегочного саркоидоза (35 %) использовался метотрексат (10mg еженедельно). 83 пациента имели легочный саркоидоз и 72 пациента внелегочные формы болезни, которые включали: саркоидоз глаз 44 (48.4 %), кожи 21 (23.1 %), сердца 10 (11 %), печени 7 (7.7 %), селезенки 5 (5.5 %), кости 5 (5.5 %), лимфатических узлов 7 (7.7 %), околоушных желез 4 (4.4 %), щитовидной железы 4 (4.4 %), нейросаркоидоз 4 (4.4 %) и саркоидоз костного мозга 1. У 42 пациентов (46.2 %) для лечения использовался только метотрексат. У 49 пациентов (53.8 %) проводилось лечение кортикостероидами. Полный ответ на терапию определялся как улучшение рентгенограммы, улучшение функции легкого и улучшение клинических симптомов и признаков внелегочной болезни. Результаты: улучшение легочной функции произошло у 80 % пациентов в конце двухлетнего периода. Раннее улучшение функции легкого (через 3 месяца) произошло у 70 % пациентов, особенно FEV1. Для пациентов, получавших преднизолон, дозировка кортикостероидов была уменьшена до 5-10 mg ежедневно или через день. Заключение: низкие дозы метотрексата хорошо переносились. В течение лечения никаких неблагоприятных эффектов, требующих отмены метотрексата не было замечено.
Влияние расы, возраста и пола на потребность в кортикостероидной терапии при саркоидозе
by RP Baughman; MA Judson; AS Teirstein; H Yeager; MD Rossman; GL Knetterud; ACCESS Group
Univ of Cinci, Medical Univ South Carolina, Mt. Sinai NY, Georgetown U, U Penn, Clinical Trials and Surveys Corp, Cincinnati, OH, USA
Потребность в системной терапии была проанализирована у 215 недавно диагностированных (< 6 месяцев) пациентов с саркоидозом, зарегистрированных в ACCESS, которые наблюдались в течение 2-летнего периода. Было определено, получали ли (+) пациенты или не получали (-) терапию в начальный (B), текущий (I) и отдаленный (F) период. Пациенты были разделены на следующие 5 групп: B-/I-/F- N=75; B-/I+/F- N=12; B-/I +/F+ N=8; B+/I +/F+ N=52; B+/I+/F- N=58. Из этих 205 пациентов 96 % имели легочное вовлечение, 57 % были белыми, 66 % женщинами и 46 %, были старше 40 лет при первом посещении. Этническая принадлежность была связана с различием в терапии (p < 0.01). 66 % B-/I-/F- пациентов были белыми и 62 % B+/I+/F+ пациентов были афро-американцами. Ни возраст ни пол не были связаны с различиями в терапии. Индекс одышки существенно различался (p < 0.001) между различными группами, B+/I+/F+ пациенты имели более серьезную одышку при первом посещении. Это различие наблюдалось как между белыми и афро-американцами так и между мужчинами и женщинами (p < 0.001 для всех). Пациент с более серьезной одышкой с большей вероятностью нуждался в системной терапии. Не имелось никакого различия между группами, сформированными по жизненной емкости легких или рентгенографической стадии.
Кортикостероидная терапия уменьшает воспалительные маркеры в БАЛ пациентов с саркоидозом
by Anne Pietinalho; Seppo Sutinen; Sirkka H. Sutinen; Linnea Linko; Olof Selroos
Karis, Finland
Цель этого двойного, слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования состояла в том, чтобы исследовать эффект 18-месячной стероидной терапии (преднизолон орально и будесонид ингаляционно) по сравнению с плацебо на воспалительные маркеры в альвеолярном лаваже, полученном до и после лечения через 3, 6 и 18 месяцев у пациентов с недавно диагностированным легочным саркоидозом. Пациенты были частью большого мультицентрового исследования (Pietinalho, Chest 1999). В исследование были включены 18 пациентов с рентгенографической стадией I и II (10 получали преднизолон в течение 3 месяцев и 15 месяцев будесонид, 8 - плацебо). 14 пациентов (7 в каждой группе) прошли все четыре лаважа. Был определен индекс общего количества лимфоцитов на фильтре и на CCF-слайде, альбумин и IgG. Результаты в начале и после лечения сравнивались у получавших стероиды и плацебо пациентов. Непараметрический тест Mann-Withney использовался для статистических исследований. По сравнению с плацебо у леченых стероидами пациентов значительно уменьшился IgG и количество лимфоцитов (p=0.018 и p=0.035, соответственно). Процент лимфоцитов на фильтре и CCF-слайде, альбумин и IgG значительно уменьшился в лаваже в обоих группах пациентов, но полный индекс лимфоцитов на CCF-слайде уменьшился только в леченной стероидами группе (p=0.025, p=0.0025, и p=0.0047, соответственно). Заключение: раннее лечение кортикостероидами уменьшает воспалительные маркеры в лаваже пациентов с недавно диагностированным легочным саркоидозом стадиии I и II .
Использование позитронной эмиссионной томографии (PET) с флюродеоксиглюкозой (FDG) при легочном саркоидозе в течение лечения системными и ингаляционными кортикостероидами
by Nils Milman;Jann Mortensen; Carsten Sloth
Departments of Pulmonary Medicine and Radiology, Nvstved Hospital, DK-7400 Nvstved. Department of Clinical Physiology, Rigshospitalet, DK-2100 Copenhagen, Denmark
Цель: исследовать изменения легочного саркоидоза с помощью позитронной эмиссионной томографии с флюродеоксиглюкозой (FDG-PET) до и в течение последующего лечения ингаляционными и оральными кортикостероидами. Методы: 41-летний мужчина со стадией I легочного саркоидоза (внутригрудная аденопатия), который через 19 месяцев прогрессировал к стадии II (легочные инфильтраты). FDG-PET была выполнена через 21, 30 и 34 месяца после постановки диагноза. Никакого лечения не проводилось до первой PET. После этого использовался ингаляционно беклометазон 0.8 милиграмм в день в течение 8 месяцев до проведения 2-й PET. Впоследствии проводилось лечение преднизолоном 35-25 милиграмм в день в течение 3 месяцев до 3-й PET. Результаты: 1-я PET показала высокое поглощение в средостенных лимфатических узлах. 2-я PET показала высокое поглощение в легочной ткани и плевре и низкое поглощение в средостенных лимфатических узлах. 3-я PET не показала никакого патологического поглощения. Заключение: при оценке с помощью FDG-PET, ингаляционный беклометазон не имел никакого распознаваемого влияния на воспалительная активность саркоидоза. Лечение преднизолоном снизило воспалительную активность до такой степени, что она не выявлялась с помощью PET. Результаты находятся в соответствии с клиническими исследованиями легочного саркоидоза, показывая низкий эффект ингаляционных кортикостероидов и существенный эффект системных кортикостероидов на активность болезни.
Аутоантитела и частота HLA класса I у пациентов с легочным саркоидозом
by A.Dubaniewicz; Z.Szczerkowska; A.Bakowska; A.Hoppe
Department of Pathophysiology, Medical University of Gdansk, Poland, Devision of Forensic Medicine, Medical University of Gdansk, Poland, Department of Immunopathology, Medical University of Gdansk, Poland
Саркоидоз - мультисистемная гранулематозная болезнь неизвестной этиологии. Инфекционные антигены, химикалии, генетические факторы и факторы аутоиммунитета исследовались как потенциальные причины болезни. Вероятно, что наследственная предрасположенность человека, подвергнутого воздействию антигенов, является триггером чрезмерно увеличенного клеточного иммунного ответа на антигены с производством различных антител. Связь саркоидоза с аутоиммуннными болезнями была признана, но механизм этих отношений не известен. Цель исследования состояла в том, чтобы оценить присутствие аутоантител (autoAb) и их связь с HLA класса I. Типирование было выполнено у 56 пациентов с саркоидозом и у 100 здоровых индивидуумов. Аутоантитела: к надпочечникам (AAc-cortex, AAm-medulla), антимитохондриальные (AMA), антинуклеарные (ANA), к щитовидной железе (MS-microsomal, TG-thyroglobulin) и к гладким мышцам (SMS) антигены были определены методом иммунофлюоресценции у 56 пациентов. Распространенность HLA-B51 (5), -Cw7 была выше (p < .001), в то время как экспрессия HLA-A2, -B35, -Cw2, -Cw4 антигенов была менее частой (p < .001) у пациентов с саркоидозом чем в группе контроля. Мы обнаружили autoAb (в %): 11 AAc, 11 AAm, 4 AMA, 6 ANA, 21MS, 6 TG у 63 % пациентов и 15 AAc, 10 AAm, 10 ANA, 35 MS, 20 TG у 26 % пациентов. У 11 % пациентов autoAb не были обнаружены. Мы обнаружили связь между присутствием autoAb и низкой частотой HLA-A2, -B35, -Cw2, -Cw4 у пациентов с саркоидозом. Полученные результаты позволяют предложить наличие аутоиммуннного компонента при саркоидозе. Связь между присутствием autoAb и низкой часты HLA класса I антигенов может предполагать защитную роль этих антигенов при развитии аутоиммунизации при саркоидозе.
Корреляция между антигенами HLA и клиническими аспектами саркоидоза
by Goljan Geremek A., Puscinska E., Sankowska M., Z ielinski J.
Department of Respiratory Diseases, Institute of Tuberculosis and Lung Disease, Warsaw, Poland
Саркоидоз - гранулематозная болезнь, которая характризуется превалированием HLA класса I: B8, B16, B40 и класса II: DR5 (12) и DRW52 в Польских семьях с саркоидозом. Чтобы исследовать вовлечены ли HLA класса I и II аллели в определение клинического характера саркоидоза, мы проанализировали распределение антигенов HLA у 33 родственников (17 семей) согласно началу и клиническому курсу саркоидоза, внелегочному вовлечению и фиброзу. Острое начало (5 пациентов) было связано с A1, B8, DR3 гаплотипом (3 пациента). Хроническое начало (28 пациентов) было связано с A2 (14 случаев), B7 (12 случаев), DR5 (13 случаев). Были ассоциированы гаплотипы A3, B7 (5 случаев) и A1, B7 (4 случая). Внелегочное вовлечение (14 случаев) было связано с A2 (8 случаев) и DR4 (8 случаев). Легочный фиброз (11 пациентов) был связан с A3 (5 случаев), A2 (5 случаев) и DR6 (6 случаев). Полное разрешение рентренологических признаков болезни (12 пациентов) было связано с A2. Никаких существенных различий в распределении HLA класса I и II аллелей DR между различными подгруппами пациентов не наблюдалось. Тот же самый HLA гаплотип был общим у 22 родственников из 11 семей. У 12 пар родственников с хроническим началом болезни тот же самый гаплотип был найден в 9 случаях. Ни одна из 2 пар родственников с фиброзом не имела общий гаплотип. Мы считаем, что роль HLA класса I и II антигенов DR в определении клинического результата саркоидоза нуждается в дальнейшей оценке.
Экспрессия генов, связанных с саркоидозом в клетках БАЛ
by Helmut H. Popper, M.D.; Rene Thonhofer, M.D.; Christian Maercker, PhD.
Laboratories for Molecular Cytogentics, Environmental and Respiratory Pathology, Institute of Pathology, Karl Franzens University of Graz Austria; Resource Center for Genome Research (RZPD) at the DKFZ, Heidelberg Germany
Введение: саркоидоз - системная гранулематозная болезнь неизвестной причины. Некоторые факты указывают на наследственно определенную предрасположенность, подобно связи с главным комплексом гистосовместимости (MHC) класса II. Если бы микобактериальная ДНК была найдена более чем у 30 % пациентов с саркоидозом в пределах гранулем, это могло бы быть интерпретировано как возможный триггерный механизм. Методы: Клетки бронхоальвеолярного лаважа пациентов с саркоидозом стимулировались мертвыми Mycobacterium avium в течение 6 часов и затем изучалась экспрессия генов. Чтобы избежать обнаружения эффектов, связанных со вторичными и третичными воспалительными событиями, мы сравнили экспрессию генов при саркоидозе с экспрессией при туберкулезе и экзогенном аллергическом альвеолите (EAA). Гены, экспрессированные при саркоидозе также как и при туберкулезе или EAA, не учитывались. Результаты: 4 различных гена были эксклюзивно экспрессированы при саркоидозе: 4 (FABP4), B-MYB и два EST. FABP4 уже был описан при некоторых аутоиммуннных болезнях, но его функция при саркоидозе неизвестна. B-MYB - мощный фактор роста гемопоэтических клеток, включая лимфоциты. Это мог бы быть один из центральных генов экспрессированных при саркоидозе, стимулирующим клональную экспансию лимфоцитов T-хелпер.
Связь полиморфизма промотора миелопероксидазы и саркоидоза
by S. Rothkrantz-Kos, M. Drent, P. Heeringa, M. Lenters, J. De Vries, M.P. van Dieijen-Visser, J.W. Cohen Tervaert
Academic Hospital Maastricht Clinical Chemistry laboratory Postbus 5800 6202 AZ Maastricht
Введение: при саркоидозе - гранулематозной болезни неизвестной этиологии, важной является генетическая предрасположенность. Миелопероксидаза (MPO) - белок, на концентрацию которого может оказывать влияние полиморфизм -463 G/A в регионе промотора гена. Этот полиморфизм промотора MPO, возможно влияет на серьезность хронической гранулематозной болезни. Поэтому, вероятно, что функциональный полиморфизм промотора MPO мог также быть связан с саркоидозом. генотипирование MPO было выполнено у 116 белых пациентов с саркоидозом и у 129 этнически согласованных индивидуумов из группы контроля. Серьезность саркоидоза была оценена с помощью лабораторных данных, рентгенограммы, КТВР и исследования функция легкого. Результаты: при саркоидозе, распространенность различных генотипов составляла 59.4 %, 34.5 % и 6 % для GG, GA и AA генотипов соответственно и незначительно отличалась от группы контроля (64.3 %, 32.5 % и 3.1 %). Пациенты с GA/AA генотипом не имели существенно отличных клинических особенностей чем пациенты с GG генотипом. Как распространенность генотипов, так и корреляция с клиническими особенностями не отличалась после деления группы пациентов по полу. Заключение: эти результаты позволяют предположить, что полиморфизм промотора MPO не играет роли в патогенезе саркоидоза и не влияет на курс болезни.
Полиморфизм трансформирующего фактора роста бета при гранулематозных болезнях
by Takashi Niimi; Shigeki Sato; Yoshiki Sugiura; Takeo Yoshinouchi; Kenji Akita; Hiroyoshi Maeda; Hiroyuki Achiwa; Shigemitsu Ninomiya; Yuko Akita; Masayuki Suzuki; Masayuki Nishio; Kosho Yoshikawa; Munehiko Morishita; Shigeki Shimi
Second Department of Internal Medicine, Nagoya City University, Medical School, Nagoya, Japan. Department of Respiratory Disease, Nagoya Daini Red Cross Hospital, Nagoya, Japan.
Department of Respiratory Disease, Daido Hospital, Nagoya, Japan.
Second Department of Internal Medicine, Aichi Medical University, Medical School, Nagakute, Japan.
Second Department of Pathology, Nagoya City University, Medical School, Nagoya, Japan.
Введение: трансформирующий фактора роста (TGF) - бета играет важную роль, поскольку участвует в таких процессах как иммунный ответ, фиброз и ангиогенез. Был описан полиморфизм TGF-бета 1, который был связан с риском нескольких болезней. Мы исследовали, влияет ли полиморфизм TGF- бета 1 на саркоидоз и туберкулез. Методы: полиморфизм TGF- beta 1 Codon 10 T869C был исследован у здоровых индивидуумов из группы контроля, у пациентов с саркоидозом и у пациентов с туберкулезом. Генотип был определен с помощью полимеразной цепной реакции полиморфизма длины фрагментов рестрикции. Результаты: никаких существенных различий в TGF- beta 1 генотипах между пациентами с саркоидозом и группой контроля или пациентами туберкулеза и группой контроля не было обнаружено. Длинная ось кожной туберкулиновой кожной пробы была больше у типа CC по сравнению с типом CT или другими типами. Однако, не имелась связи между TGF-beta 1 генотипом, рентгенографической стадией, исчезновеним теней или вовлечением органов при саркоидозе и никакой связи между генотипом, степенью или типом рентгенографических теней и количеством микобактерий при туберкулезе. Заключение: полиморфизм TGF- beta1 не влияет на начало болезни или клинический прогресс в этих двух гранулематозных болезнях, хотя этот полиморфизм мог бы иметь эффект на иммунный ответ при туберкулезе.
Гены CARD15-TLR4-NFKB при саркоидозе
by Manfred Schermann; Ruta Valentonyte; Melanie Albrecht; Jochen Hampe; Joachim Meller-Quernheim; Eberhard Schwinger; Stefan Schreiber
Institute of Human Genetics, Medical University Lubeck, Lubeck/Germany, Department of General Internal Medicine, Christian-Albrechts-Universtitdt, Kiel/Germany, Medical University Hospital Freiburg, Department of Pneumology, Freiburg/Germany
Подозревалось, что бактерии и бактериальные компоненты играют роль в этиологии саркоидоза, при этом они вызывают разбалансированную иммунную реакцию у восприимчивого индивидуума. Первый шаг иммунного ответа на бактериальные липополисахариды - активация ядерного регулирующего фактора каппа B (NFkB) с помощью механизмов, включающих CARD15 (также называемый NOD2) в цитоплазме и TLR4 на поверхности клеток. Обнаружение связи между болезнью Крона и полиморфизмом CARD15 и идентификация доминирующих CARD15 мутаций при синдроме Блау доказывает важность механизма CARD15 / TLR4 / NFkB в системном гранулематозном воспалении. Мы генотипировали группу из 138 семей (302 пациента) с саркоидозом для полиморфизма CARD15, связанного с увеличенным риском болезни Крона. Кроме того, мы имеем последовательные сегменты гена, которые производят мутации при синдроме Блау у 47 пациентов с саркоидозом. В локусе TLR4 были проанализированы дополнительные маркеры. Мы не нашли существенной связи полиморфизма CARD15 ни с саркоидозом ни с одной из известных мутаций при синдроме Блау. В настоящее время производится исследование вариантов мутации гена TLR4. Мы сделали вывод, что CARD15 не играет главную роль в патогенезе саркоидоза и что TLR4 - многообещающий кандидат на ген восприимчивости при саркоидозе.
Анализ I/D полиморфизма гена уровня АПФ у пациентов с саркоидозом
by O. Capdevila; J. Maсb; A. Alvarez; P. Alia; J. Cuadros; M.A. Navarro; R. Pujol.
Hospital de Bellvitge, University of Barcelona, Barcelona, Spain
Уровни АПФ увеличены у 60 % пациентов с активным саркоидозом. Ген АПФ имеет полиморфизм, состоящий из делеции (D) или вставки (I) 250 нуклеотидов. Несколько исследований сообщили об увеличении уровня АПФ у пациентов с D аллелью. Цель этого исследования состояла в том, чтобы проанализировать, имеется ли связь между саркоидозом и любым из полиморфных вариантов (DD, ID, II). 128 пациентов с саркоидозом и 69 индивидуумов из группы контроля были генотипированы с помощью ПЦР, сопровождаемой электрофорезом конечных продуктов. Чтобы избежать ошибок генотипирования гетерозигот ID и DD, из-за более легкого усиления аллели D (так как этот фрагмент короче и более легко усиливается), вторая ПЦР была сделана с использованием праймеров, специфических для аллели I. Существенное различие (p < 0.001) наблюдалось между распределением генотипа группы контроля (DD: 21.7 %; ID: 50.7 %; II: 27.5 %) и пациентов с саркоидозом (DD: 35.9 %; ID: 48.4 %; II: 15.6 %). Риск саркоидоза был выше у DD пациентов (OR=2.9). Хотя женщин в группе было втрое больше мужчин, никакого различия в распределении генотипов по признаку пола не наблюдалось. У пациентов с саркоидозом с генотипами DD и ID уроовни АПФ были значительно выше чем в группе с II генотипом, особенно, когда данные DD и ID были объединены (p < 0.001). В нашей группе пациентов с саркоидозом, DD генотип был более част (II генотип менее част) чем в группе контроля. Пациенты с генотипами DD и ID показали значительно более высокие уровни АПФ, чем пациенты с генотипом II.
II но не DD вариант полиморфизма гена АПФ связан с прогрессом саркоидоза
by B. Salobir, B. Peterlin, M. Sabovic, A. Stegnar, M. Tercelj-Zorman, M. Turel, A. Ales, A. Skralovnik-Stern, T Rott
University Clinical Center, Department of pulmonary diseases and allergy, Department of biomedical genetics, Department of vascular diseases, Department of pathology, Ljubljana, Slovenia
Роль I/D полиморфизма гена АПФ при саркоидозе все еще спорна. Цель нашего исследования состояла в том, чтобы установить, имеется ли связь между I/D полиморфизмом и серологической концентрацией АПФ у пациентов и между I/D полиморфизмом и прогрессом болезни, оцененным по клиническими и рентгенологическим параметрам. Мы включили в исследование 69 пациентов (24 мужчины, 45 женщин), возраст 40±11 лет при постановке диагноза, наблюдавшихся в нашей клинике в течение от 1 до 23 лет (в среднем 8 лет). Во время постановки диагноза 27 (39.1 %) пациентов имели стадию I, 34 (49.3 %) стадию II, 6 (8.7 %) стадию III и 2 (2.9 %) пациента имели только внелегочный саркоидоз. Пациенты имели более часто DD вариант по сравнению с 80 здоровым индивидууами из группы контроля (количество случаев с DD/DI/II составило 22/27/19 у пациентов с саркоидозом и 17/42/20 в группе контроля, hi2=6.8, p < 0.05). Однако серологическая концентрация АПФ во время постановки диагноза не была связана с D/I вариантом, но была связана с серьезностью болезни (стадия I < II < III: 0.2±0.06 < 0.29±0.13 < 0.33±0.11 microkat/L, p < 0.05). В течение периода наблюдения 22 (32.8 %) (N DD/DI/II=6/10/6) пациента имели ремиссию после первого эпизода саркоидоза, 22 (32.8 %) (N DD/DI/II=13/5/4) пациента находились в стационарной фазе и не имели более одного рецидива, 18 (26.9 %) (DD/DI/II=3/10/5) имели более 2 рецидивов и нуждались в более агрессивной терапии, но не прогрессировали к стадии IV и 5 (7.5 %) (N DD/DI/II=0/1/4) пациентов прогрессировали к стадии IV, несмотря на агрессивную терапию. Статистический анализ показал существенную связь между II вариантом и прогрессом к стадии IV (c2=16.9, p < 0.01). Наши результаты показали более высокую частоту DD варианта I/D полиморфизма гена АПФ в группе пациентов с саркоидозом, однако прогресс болезни к стадии IV с необратимым фиброзом связан с II, но не с DD вариантом.
Значение интерлейкина-18 в клиническом курсе саркоидоза
Teruo Tachibana, Toshio Tanaka, Haruki Okamura, Kazuhiro Iyonaga, Moritaka Suga
Department of Internal Medicine, Osaka Prefectural Hospital, Osaka, Department of Molecular Medicine, Osaka University Medical School,Osaka, Institute for Advanced Medical Sciences, Hyogo College of Mdicine, Hyogo, First Department of Internal Medicine, Kumamoto University School of Medicine, Kumamoto, Japan.
Цель исследования: о клиническом значении интерлейкина -18 (IL-18) и MCP-1 при саркоидозе было сообщено нами на международной конференции WASOG в Венеции. Изучалось влияние IL-18 и MCP-1 на клинический курс саркоидоза. Методы: уровни IL-18 и MCP-1 были одновременно измерены с помощью ELISA в 15 случаях саркоидоза, до и после ухудшения и/или при улучшении рентгенологических данных и внелегочных повреждений. Результаты: 1. Увеличенные уровни IL-18, MCP-1 у пациентов с саркоидозом с существенной гиперкальциемией и почечной дисфункцией, уменьшаются после лечения стероидами вместе с нормализацией серологических уровней кальция, почечной функции и уровней АПФ. 2. Увеличенные уровни IL-18 после ухудшения рентгенограммы, увеличения абдоминальных лимфатических узлов, улучшились после лечения стероидами в 5 случаях. Нормализация уровней IL-18 коррелировала с улучшением FDG-PET, кардиосаркоидоза и уменьшением абдоминальных лимфатических узлов в 3 случаях. 3. Увеличенные уровни IL-18, MCP-1, уменьшились после улучшения рентгенограммы и нормализации уровня АПФ в четырех случаях без лечения стероидами. Увеличенные уровни IL-18, MCP-1 не сохранилась вместе с рентгенограммой и уровнем АПФ в 5 случаях. Вывод: эти данные говорят, что уровни IL-18 и MCP-1 могут быть полезными параметрами для мониторинга клинического курса саркоидоза.
Экспрессия MIP-3beta при саркоидозе
by Agata Gibejova, Jaroslava Szotkowska, Jiri Drabek, Vitezslav Kolek, Roland M. du Bois, Martin Petrek Departments of Immunology and Respiratory Medicine, Palacky University Olomouc, Czech Republic; Interstitial Lung Disease Unit, Royal Brompton Hospital, London, U.K.
Введение: CD4+ инфильтраты - типичная особенность легочного саркоидоза. MIP-3beta/CCL19 - селективный хемоаттрактант. Поэтому, мы исследовали экспрессию MIP-3BETA мРНК в БАЛ пациентов с саркоидозом. Методы: концентрация MIP-3beta была измерена с помощью ELISA в БАЛ 78 пациентов с саркоидозом (стадия 0 (n=2), I (n=48), II (n=25), III (n=3)) и 11 индивидумов в группе контроля (C). Экспрессия MIP-3beta mRNA была определена с помощью полуколичественной RT-ПЦР в БАЛ у 30 из 78 пациентов с саркоидозом и всей группы контроля. Результаты: уровни MIP-3beta были значительно увеличены у пациентов с саркоидозом по сравнению с группой контроля (pg/ml; группа контроля: 7.1 ± 1.2; пациенты с саркоидозом: 80.1±19.9; p=0.001). Экспрессия MIP-3beta mRNA также была выше при саркоидозе (группа контроля: 0.11± 0.05; пациенты с саркоидозом: 0.31 ± 0.05; p=0.035) и умеренно коррелировала с уровнями MIP-3beta (p < 0.05). Концентрация MIP-3beta значительно коррелировала с абсолютным (p < 0.001) и относительным (p < 0.001) числом лимфоцитов в БАЛ, также как с числом CD4+VE и CD8+VE в БАЛ (p < 0.001 и p=0.002, соответственно). Заключение: данные указывают, что хемокин MIP-3beta может быть вовлечен в процесс привлечения лимфоцитов при саркоидозе. Дальнейшая работа будет направлена на определение клеточного источника CCL19 и на оценке возможных связей между этим хемокином и курсом болезни.
Серологическая концентрация рецепторов растворимого интерлейкина-2 у пациентах с подозреваемым саркоидозом глаз
by Takuo Takahashi, Arata Azuma, Kuniko Matuda, Keitaro Sakakibara, Tatuji Enomoto, Jiro Usuki, Kunitoshi Ohara and Shoji Kudoh
Fourth Department of Internal Medicine, Department of Ophthalmology, Nippon Medical School, Tokyo, Japan.
Ранее мы сообщали о группе пациентов с саркоидозом, имеющих вовлечение глаз и лимфоцитоз в БАЛ (ERJ 2001). О серологической концентрации рецепторов растворимого интерлейкина-2 (sIL-2R) сообщалось как о чувствительном параметре активности саркоидоза. В этом исследовании мы исследуем sIL-2R у пациентов с саркоидозом и подозреваемым саркоидозом глаз. Мы изучали 54 пациента, у которых подозревали саркоидоз с вовлечением глаз. 34 пациента имели патологические доказательства саркоидоза, 20 не имели. У всех пациентов были исследованы уровни АПФ, sIL-2R, проведены КТ (КТВР), TBLB и БАЛ. Уровень sIL-2R был более чувствительным маркером, чем серологический АПФ у пациентов с саркоидозом (P < 0.05) и у пациентов с подозреваемым саркоидозом глаз (P < 0.05), особенно у которых легочное вовлечение не было обнаружено при КТВР. sIL-2R не специфичен для саркоидоза, но это чувствительный маркер даже для подозреваемого саркоидоза глаз.
Экспрессия P21Waf1 в саркоидных гранулемах: предполагаемая роль в длительном постоянном воспалении
by J. Xaus; N. Besalduch, M. Comalada; J. Marcoval; R. Pujol; A. Celada.
Hospital de Bellvitge and Biology of Macrophage Group, School of Biology, University of Barcelona, Barcelona, Spain
В саркоидных гранулемах имеется уменьшение процесса апоптоза, что объясняет длительный процесс воспаления и большую продолжительность жизни вовлеченных клеток. Мы предварительно назвали этот процесс IFN-гамма ингибирование апоптоза макрофагов и что для этого ингибирования является необходимым экспрессия p21Waf1 и ингибирование клеточного цикла. Цель исследования состояла в том, чтобы исследовать молекулярные механизмы, которые могли быть вовлечены в ингибирование апоптоза в саркоидных гранулемах. Мы проанализировали 35 биопсий кожи 19 пациентов с саркоидозом и 16 индивидуумов из группы контроля. РНК была подвергнута количественному RT-ПЦР анализу, используя олигонуклеотиды, специфические для 11 генов. Никаких различий в экспрессии проапоптических (Bax и Bcl-Xs) или антиапоптических (Bcl-2 и Bcl-XL) генов, ни в экспрессии гена супрессора опухоли p53 не было найдено. Кроме того, были проанализированы экспрессия IFN-gamma и cdk ингибиторов p21Waf1 и p27Kip1. 37 % пациентов с саркоидозом и 0 % группы контроля имели увеличенные уровни IFN-гамма. Кроме того, был обнаружен более высокий процент пациентов, имевших экспрессию p21Waf1 (58 %) и p27Kip1 (84 %). Имелась существенная корреляция между экспрессией IFN-гамма и p21Waf1 (r=0.69). Кроме того, p21Waf1 коррелировал с экспрессией фибронектина (r = 0,65). Увеличение экспрессии всех этих генов было обнаружено только локально в саркоидной гранулеме и не затрагивало циркулирующие иммунные клетки. Наконец, используя иммуногистохимические тесты, была обнаружена высокая p21Waf1 реактивность внутри гранулемы. Мы заключаем, что высокие уровни p21Waf1 при саркоидозе могут объяснять отсутствие апоптоза в гранулеме и поддержание воспалительного процесса.
Апоптоз-резистентные лимфоциты БАЛ при саркоидозе
by H. Stridh; Malin Moller; Anders Planck; Dulceaydee Gigliotti; Anders Eklund; Johan Grunewald
Department of Medicine, Division of Respiratory Medicine, and Microbiology and Tumorbiology Centre and Department of Microbiology, Pathology and Immunology, Division of Biomedical Laboratory Technology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
Саркоидоз - хроническая гранулематозная болезнь неизвестного происхождения. Накопление активизированных T-клеток на участках воспаления является первым этапом, ведущим к формированию гранулемы. Так как механизмы, управляющие нормальным разрешением воспалительных процессов известны плохо, это исследование стремилось исследовать фенотип T-лимфоцитов периферийной крови и из легких пациентов с саркоидозом. Бронхоальвеолярный лаваж был выполнен у 10 пациентов с активным саркоидозом и у 5 здоровых лиц из группы контроля. Фактически, мы не наблюдали никакого апоптоза лимфоцитов при окрашивании аннексин V у пациентов или в группе контроля. Была обнаружена непрерывная активность каспазы-3 у лимфоцитов БАЛ пациентов с саркоидозом, наряду с обнаружением in vitro, что активация каспазы после ТКР-триггеринга может быть физиологическим ответом, требуемым для эффективной активации T-клеток. Интересно, только 11.0% (диапазон 7.7-17.6) лимфоцитов БАЛ пациентов с саркоидозом были аннексин V-положительны по сравненнию с 55.0 % (диапазон 42.0-62.0) в группе контроля (p < 0.001). Кроме того, наши данные указывают, что лимфоциты БАЛ пациентов с саркоидозом имеют не апоптическую морфологию и увеличенную активность каспазы-3. Возможно, они резистентны к апоптозу. Это явление может вносить вклад в накопление воспалительных клеток в легких и развитие гранулемы.
Исследование маркеров Th1 и Th2 клеточной функции при саркоидозе
by Kianoosh Katchar; Anders Eklund; Johan Grunewald
Department of Medicine, Division of Respiratory Medicine, Lung Research Laboratory, Karolinska Hospital, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Введение: баланс между Th1 и Th2 типами T-клеток при иммунном ответе может влиять на фенотип и прогресс некоторых клинических болезней. В этом исследовании мы исследовали экспрессию Th1 клеток, связанную с рецепторами цитокинов IL-12R и IL-18R и рецепторами хемокинов CXCR3 и CCR5 (также Th1), экспрессию Th2 клеток, связанную с рецепторами хемокина CXCR4. Мы проанализировали CD4+ и CD8+ T-лимфоциты из бронхоальвеолярного лаважа и периферической крови (PBL) у пациентов с легочным саркоидозом. Методы: экспрессия рецепторов цитокинов и хемокинов изучалась с помощью трехцветного проточного цитометрического анализа, используя моноклональные антитела, специфические для IL-12R, IL-18R и рецепторов хемокинов CXCR3, CCR5 и CXCR4 в комбинации с Anti-CD4 и -CD8 mAbs. Результаты и выводы: имелось значительно более высокая экспрессия IL-18R у CD4 + T клеткок (среднее значение: 91.0 %; диапазон 60.5-97.7 %) в БАЛ по сравнению с PBL CD4+ T-клетками (58.0 %; 19.9-85.5 %). Подобный паттерн наблюдался для IL-12R в БАЛ и PBL CD4+ T-клеткок. Также имелось значительно большее количество клеток, позитивных для CXCR3 среди БАЛ CD4+ клеток (94.0 %; 83.2-99.1 %) чем среди PBL CD4+ клеток (28.8 %; 22.7-34.8 %). Подобный паттерн был замечен для Th1, ассоциированых с рецептором хемокина CCR5. Как и ожидалось, экспрессия CD4+ T-клеток CXCR4 была значительно ниже по сравнению с экспрессией CXCR3 (p = 0.001). У CD8+ T-клеткок, экспрессия этих Th1 и Th2 ассоциированных рецепторов, не отличалась. Наши результаты подтверждают предложение о локальном Th1 иммунном ответе при саркоидозе.