Бронхоальвеолярные и серологические параметры, отражающие серьезность саркоидоза

Eur Respir J 2003; 21:407-413

Бронхоальвеолярные и серологические параметры, отражающие серьезность саркоидоза

Bronchoalveolar and serological parameters reflecting the severity of sarcoidosis

M.W. Ziegenhagen, M.E. Rothe, M. Schlaak and J. Muller-Quernheim
Dept of Pneumology, University Hospital Freiburg, Freiburg, and Medical Hospital, Research Centre Borstel, Borstel, Germany

Реферат

Цель исследования состояла в том, чтобы определить, какие параметры бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и серологические параметры отражают серьезность недавно диагностированного легочного саркоидоза. 74 нелеченных пациента с саркоидозом были категоризированы в три группы: 10 пациентов с синдромом Лёфгрена, 51 пациент со стабильной болезнью и 13 пациентов с прогрессирующей болезнью, требующей лечения системными стероидами. Индекс клеток БАЛ, процент альвеолярных лимфоцитов и отношение CD4/CD8 не были связаны с серьезностью болезни. Интересно, что существенное увеличение процента нейтрофилов (5.2±1.1 %) и эозинофилов (1.7±0.6 %) в БАЛ наблюдалось у пациентов с прогрессирующей болезнью. Увеличенный процент этих двух типов клеток были единственными параметрами БАЛ, связанными с более частой потребностью в системной стероидной терапии. Эта связь между увеличенным процентом нейтрофилов в БАЛ и потребностью в лечении стероидами наблюдалась как в ранних (рентгенологический тип I и II), так и в более поздних стадиях болезни. Уровни растворимых рецепторов интерлейкина -2 в сыворотке и неоптерин были значительно увеличены при прогрессирующей болезни, по сравнению с устойчивой болезнью или синдромом Лёфгрена. Наши результаты демонстрируют, что увеличенный процент нейтрофилов (> 3.0 %) и эозинофилов (> 1 %) в БАЛ у пациентов с недавно диагностированным легочным саркоидозом связан со значительно более высокой потребностью в стероидной терапии и могут быть полезными маркерами прогрессирующей болезни. Кроме того, среди исследованных серологических параметров, только серологические уровни растворимых рецепторов интерлейкина -2 и неоптерин были связаны с серьезностью болезни.

Введение

Саркоидоз - системная гранулематозная болезнь неизвестного происхождения. Иммунологические исследования клеток бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) значительно улучшили знания о иммунопатогенезе саркоидоза (1-3). Типичная особенность легочного саркоидоза - увеличение процента лимфоцитов и клеток T-хелпер в БАЛ, что приводит к увеличению отношения CD4/CD8 в БАЛ.

Несмотря на частое использование БАЛ при установлении диагноза, не было достигнуто согласия в вопросе, как клеточный состав БАЛ отражает серьезность недавно диагностированного легочного саркоидоза. Начиная с 1980-х, были выполнены несколько исследований, анализирующих роль процента лимфоцитов и отношения CD4/CD8 в БАЛ (4-7). В конце 1990-х были получены данные, что нейтрофильный альвеолит может играть важную роль в исходе саркоидоза. В недавнем исследовании, было обнаружено увеличенное производство провоспалительных хемокинов (например IL-8, фактора хемотаксиса нейтрофилов) клетками БАЛ при прогрессирующем саркоидозе и идиопатическом легочном фиброзе (8). В том же самом исследовании, процент нейтрофилов в БАЛ был значительно выше при прогрессирующей болезни, по сравнению с устойчивой болезнью. Интересно, чтот Drent с коллегами (9) в исследовании 26 пациентов с саркоидозом продемонстрировали, что число нейтрофилов в БАЛ различалось между пациентами со спонтанной ремиссией и пациентами, имеющих более серьезный курс болезни.

Несколько серологических параметров используются как маркеры активности саркоидоза (10). Наиболее обычно используемые маркеры - ангиотензинпревращаюший фермент (АПФ), растворимые рецепторы IL-2 (sIL-2R) и неоптерин. Хотя уровни этих маркеров связаны с патогенезом болезни, неизвестно, какой из них является наиболее подходящим для оценки серьезности саркоидоза.

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы в большой группе пациентов с саркоидозом (n=74) исследовать, какие параметры отражают серьезность недавно диагностированного саркоидоза и могут быть полезными маркерами прогрессирующей болезни.

Пациенты

Диагноз саркоидоз был установлен у 74 пациентов с недавно диагностированным легочным саркоидозом в соответствии с недавно описанными критериями (11). Ни у одного из пациентов, включенных в исследование, ранее не проводилось лечение стероидами; у всех пациентов, неказеозные гранулемы были идентифицированы при трансбронхиальной и/или эндобронхиальной биопсии. БАЛ и гистологическое подтверждение были выполнены при проведении бронхоскопии. Микробиологический анализ БАЛ был отрицателен для бактерий, микобактерий и грибов у всех пациентов.

74 пациента с саркоидозом были разбиты на три группы: 10 недавно диагностированных пациентов с саркоидозом имели классический синдром Лёфгрена (двухсторонняя внутригрудная лимфаденопатия, артрит и узловатая эритема) без показаний для системной стероидной терапии во время постановки диагноза и в течение последующих 6 месяцев (группа с синдромом Лёфгрена); 51 пациент не имел свидетельств ухудшения параметров функции легкого во время постановки диагноза в течение последующих 6 месяцев и не имел внелегочных проявлений, требующих системной стероидной терапии (группа со стабильной болезнью); 13 пациентов имели свидетельства прогрессирующей болезни (существенное ухудшение параметров функции легкого) или внелегочные проявления, требующие стероидной терапии во время постановки диагноза или в пределах последующих 6 месяцев (группа с прогрессирующей болезнью). Только у 1 из этих 13 пациентов имелась серьезная системная болезнь с множественными внелегочными проявлениями саркоидоза (кожа, глаза, печень). Этот пациент имел рентгенологический тип I саркоидоза; гистологическое подтверждение легочного вовлечения было получено при биопсии слизистой бронхов. Другие 12 пациентов имели свидетельства прогрессирующего легочного саркоидоза. Для идентификации хронического саркоидоза использовались критерии, описанные Hunninghake (12). Для общей емкости легких (TLC) и диффузионной способности (DLco), уменьшение на 10 % от начального расцененивалось как существенное. Для жизненной емкости (VC) и объема форсированного выдоха в первую секунду (FEV1), уменьшение на 15 % от начального расценивалось как существенное.

Группа контроля состояла из 48 индивидуумов, у которых бронхоскопия проводилась по другим причинам и они не имели инфекционных, воспалительных или злокачественных болезней легкого. Микробиологический анализ БАЛ был отрицателен для бактерий, микобактерий и грибов. Трансбронхиальная биопсия в группе контроля не была выполнена, поскольку рентгенограмма не показала никаких свидетельств интерстициальной болезни или других ненормальностей. Группа контроля была согласована по возрасту и имела подобное соотношение курящих и некурящих с группой пациентов с саркоидозом.

Результаты

Клинические характеристики пациентов

Средний возраст группы пациентов с саркоидозом (n=74) и группы контроля (n=48) значительно не различался. Пациенты с синдромом Лёфгрена были немного моложе, чем пациенты с устойчивой болезнью (33.1±2.8 против 38.7±1.6 лет) но значительно более молодыми, чем с прогрессом болезни (33.1±2.8 против 52.7±4.2 лет; p < 0.005). Пациенты с устойчивой болезнью были также значительно более молодыми, чем пациенты с прогрессирующей болезнью (p < 0.005).

Процент курящих был 23.1 в группе контроля и 25.4 в группе пациентов с саркоидозом. Ни один из пациентов с саркоидом с прогрессирующей болезнью не курил.

Уровень С-реактивного белка (CRP) в группе контроля (0.48±0.11 mg·dL^-1) был в пределах нормы. Уровень CRP в группе пациентов с саркоидозом (1.43±0.30 mg·dL^-1) был значительно выше (p < 0.01). Это различие наблюдалось из-за существенного увеличения уровня CRP в подгруппе с синдромом Лёфгрена (6.0±1.3 mg·dL^-1; p < 0.0001 против группы и пациентов с устойчивой болезнью (0.73±0.15 mg·dL^-1); p < 0.001 против пациентов с прогрессирующей болезнью (0.84±0.19 mg·dL^-1)). Уровень CRP у пациентов с устойчивой или прогрессирующей болезнью значительно не отличался от группы контроля. Не имелось корреляции между уровнем CRP и процентом нейтрофилов в БАЛ.

VC, TLC и DLco в группе пациентов с саркоидозом были значительно ниже, чем в группе контроля (p < 0.05), но были в пределах нормы. Отношение FEV1/VC не отличалось между группой пациентов с саркоидозом и группой контроля. Параметры функции легкого в группе с синдромом Лёфгрена не отличались от параметроля в группе контроля, принимая во внимание, что VC и TLC пациентов с устойчивой болезнью были значительно ниже, чем в группе контроля, но также были в пределах нормы. VC и DLco у пациентов с саркоидозом с прогрессирующей болезнью были значительно ниже, чем в группе контроля и пациентов с саркоидом с синдромом Лёгрена или устойчивой болезнью. Отношение FEV1/VC значительно не отличалось между подгруппами пациентов с саркоидозом.

P_a,O2 значительно не отличался между группой контроля и полными группой пациентов с саркоидозом (n=74). P_a,O2 пациентов с синдромом Лёфгрена или устойчивой болезнью, значительно не различался от группы контроля, принимая во внимание, что Pa_a,O2 пациентов с прогрессирующей болезнью был значительно ниже, чем в группе контроля и пациентов с синдромом Лёфгрена или устойчивой болезнью.

Анализ параметров БАЛ

Процент лимфоцитов в БАЛ был значительно увеличен в группе пациентов с саркоидозом, по сравнению с группой контроля (15.9±1.4 против 4.6±0.6 %; p < 0.0001). Во всех подгруппах пациентов с саркоидозом, процент лимфоцитов в БАЛ был значительно выше, чем в группе контроля, принимая во внимание, что никаких существенных различий не было обнаружено между подгруппами пациентов с саркоидозом. Отношение CD4/CD8 было значительно увеличено в группе пациентов с саркоидозом и во всех подгруппах пациентов с саркоидозом, по сравнению с группой контроля. Самое высокое отношение CD4/CD8 наблюдалось в группе с синдромом Лёфгрена (6.0±1.3), этот уровень был значительно выше, чем у пациентов с устойчивой или прогрессирующей болезнью. Процент нейтрофилов был значительно выше в группе пациентов с саркоидозом, чем в группе контроля (1.6±0.3 против 0.8±0.1 %). Существенное увеличение процента нейтрофилов в БАЛ наблюдалось у пациентов с саркоидозом с прогрессирующей болезнью, по сравнению с группой контроля (5.2±1.1 против 0.8±0.1 %; P=0.0005) и по сравнению с пациентами с синдромом Лёфгрена или устойчивой болезнью (p < 0.05 и p < 0.0005, соответственно). Процент эозинофилов был немного увеличен в группе пациентов с саркоидозом, по сравнению с группой контроля (0.4±0.1 против 0.1±0.1 %; p < 0.05). Существенное увеличение процента эозинофилов в БАЛ наблюдалось у пациентов с саркоидозом с прогрессирующей болезнью, по сравнению с группой контроля (1.7±0.5 против 0.1±0.1 %; p < 0.0001), по сравнению с пациентами с синдромом Лёфгрена или устойчивой болезнью (p < 0.01 и p < 0.0005, соответственно).

Подобные результаты были получены при анализе абсолютного числа клеток в БАЛ. Существенная положительная корреляция наблюдалась между процентом нейтрофилов и эозинофилов в БАЛ (p < 0.0001; rho=0.54) и между абсолютным числом обоих типов клеток (p < 0.0001; rho=0.55) в группе пациентов с саркоидозом (n=74). Эта положительная корреляция была еще больше в подгруппе пациентов с саркоидозом с прогрессирующей болезнью (n=13) (процент нейтрофилов и эозинофилов: p < 0.005; rho=0.93; абсолютное число нейтрофилов и эозинофилов: p < 0.05; rho=0.69).

Влияние курения на параметры бронхоальвеолярного лаважа при саркоидозе

Полный индекс клеток был значительно ниже у некурящих (n=59) чем у курящих (n=15) (10.2±0.9x104 против 17.9±2.0x104 cells·mL^-1; p < 0.0005). Процент лимфоцитов был значительно выше у некурящих чем у курящих (17.9±2.0 против 8.6±2.1 %; p < 0.005), принимая во внимание, что никаких различий не были найдено при сравнении абсолютного числа лимфоцитов (p=0.5). Никаких существенных различий между некурящими и курящими не было найдено при сравнении отношения CD4/CD8 (p=0.9), процента нейтрофилов(p=0.17) или абсолютного числа нейтрофилов (p=0.9). Процент (0.55±0.16 против 0.02±0.20; p < 0.05) и абсолютное число эозинофилов (0.065±0.021x10⁴ против 0.002±0.002x10⁴ cells·mL^-1; p < 0.05) было немного увеличено у некурящих, по сравнению с курящими.

Процент нейтрофилов в БАЛ и рентгенографическая стадия саркоидоза

Только 1 из 61 пациентов с саркоидозом без показаний для терапии имел увеличенный процент нейтрофилов в БАЛ (> 3.0 %). Напротив, 9 из 13 пациентов с показаниями для системной стероидной терапии имели увеличенный процент нейтрофилов в БАЛ. Связь между увеличенным процентом нейтрофилов в БАЛ и потребностью в системной стероидной терапии наблюдалась не только у пациентов с рентгенографической стадией III и IV, но также у пациентов с более ранними стадиями I и II.

Какой из параметров БАЛ указывает на более высокий риск необходимости стероидной терапии?

21 пациент с саркоидозом имел увеличенный процент лимфоцитов в БАЛ (> 15 %). 6 из этих 21 пациентов с лимфоцитозом в БАЛ и 7 из 53 без лимфоцитоза в БАЛ нуждались в лечении кортикостероидами. 16 пациентов имели отношение CD4/CD8 (> 3.5). 3 из этих 16 пациентов и 10 из 58 пациентов с увеличенным отношением CD4/CD8 нуждались в терапии. 10 пациентов имели увеличенный процент нейтрофилов в БАЛ (> 3.0 %). 9 из этих 10 пациентов и 4 из 64 пациентов без увеличенного процента нейтрофилов в БАЛ имели очевидные показания для лечения стероидами (p < 0.0001). 9 пациентов имели увеличенный процент эозинофилов в БАЛ (> 1.0 %). 6 из этих 9 пациентов и 7 из 65 пациентов без увеличенного процента эозинофилов в БАЛ нуждались в лечении стероидами (p < 0.01).

Анализ серологических параметров

Средние уровни АПФ, sIL-2R и неоптерина были немного увеличены в группе пациентов с саркоидозом. Уровень АПФ был значительно ниже в группе с синдромом Лёфгрена, принимая во внимание, что не имелось никакого различия в уровне АПФ между пациентами с саркоидозом с устойчивой или прогрессирующей болезнью. Серологические уровни sIL-2R и неоптерина были значительно выше у пациентов с саркоидозом с прогрессирующей болезнью, чем у пациентов с устойчивой болезнью или синдромом Лёфгрена.

Обсуждение

Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы оценить, какой из наиболее обычно используемых серологических параметров и параметров БАЛ, отражает серьезность недавно диагностированного саркоидоза. В группе из 74 нелеченных пациентов, было обнаружено, что процент нейтрофилов и эозинофилов в БАЛ значительно увеличен у пациентов с саркоидозом, требующих системной стероидной терапии. Интересно, что ассоциация между увеличенным процентом нейтрофилов в БАЛ и потребностью в стероидной терапии, наблюдалась не только у пациентов с рентгенологическим типом III и IV, но также у пациентов с более ранними стадиями I и II. Хотя процент лимфоцитов в БАЛ и отношение CD4/CD8 могут быть полезны при установлении диагноза саркоидоз (11), они не отражали серьезность болезни. Наши результаты показывают, что увеличенный процент нейтрофилов (> 3.0 %) и эозинофилов (> 1.0 %) в БАЛ отражает серьезность саркоидоза и может быть полезным маркером прогрессирующей болезни. Кроме того, среди серологических параметров, только sIL-2R и неоптерин отражают серьезность болезни, принимая во внимание, что наиболее обычно используемый параметр, серологический уровень АПФ, не был полезен.

Полезность анализа клеточного состава БАЛ для предсказании курса и прогноза саркоидоза все еще остается спорной. Начиная с 1980-х, внимание большинство исследований было сосредоточено на интенсивности лимфоцитарного альвеолита и отношении CD4/CD8. Некоторые авторы обнаружили, что высокий процент лимфоцитов в БАЛ позволяет предсказать функциональное ухудшение (16), принимая во внимание, что другие исследователи продемонстрировали, что высокий индекс лимфоцитов и высокое отношение CD4/CD8 позволяют предсказывать ремиссию болезни (5, 17). В других исследованиях, ни процент лимфоцитов в БАЛ ни отношение CD4/CD8 не имели прогностической ценности (4, 6). В настоящем исследовании, ни процент ни абсолютное число лимфоцитов или отношение CD4/CD8 не отражали серьезность болезни и не указывали на потребность в стероидной терапии.

Объем жидкости, используемый при анализе БАЛ является важным, поскольку влияет на дифференциальный индекс клеток. Известно что число нейтрофилов и эпителиальных клеток уменьшается при увеличении объема (18). Кроме того, было показано, что ненормальности субпопуляций клеток БАЛ при интерстициальных болезнях легкого более очевидны, когда используется больший объем (19). Поэтому, мы использовали объем 300 mL, чтобы гарантировать, что наблюдаемые изменения дифференциального индекса клеток отражают воспалительные процессы в альвеолах.

При измерении процента нейтрофилов в БАЛ, необходимо было учитывать статус курения. В настоящем исследовании не имелось никаких существенных различий между процентом нейтрофилов в БАЛ некурящих и курящих в группе контроля или в группе пациентов с саркоидозом. Результаты в группе контроля находятся в соответствии с наблюдениями большого исследования здоровых индивидуумов (13). Кроме того, ни один из пациентов с саркоидозом, с показаниями для лечения стероидами, не курил. Главные результаты исследования, то есть существенное увеличение процента нейтрофилов в БАЛ только при прогрессирующей болезни и никаких существенных различий в проценте лимфоцитов или отношении CD4/CD8 в БАЛ между подгруппами пациентов с саркоидозом, были подобны при сравнении курящих и некурящих пациентов с саркоидозом. Таким образом, увеличенный процент нейтрофилов в БАЛ пациентов с саркоидозом с прогрессирующей болезнью не является влиянием статуса курения.

Анализ уровней цитокинов в БАЛ значительно улучшил знания относительно иммунопатогенеза саркоидоза (2, 3). Car (20) продемонстрировал увеличенные уровни IL-8 в БАЛ пациентов с саркоидозом и идиопатическим легочным фиброзом. В недавнем исследовании было показано, что клетки БАЛ пациентов с саркоидозом и идиопатическим легочным фиброзм с прогрессирующей болезнью, производят значительно более высокие уровни провоспалительных хемокинов, например IL-8, чем клетки БАЛ пациентов с устойчивой болезнью (8). В этом исследовании, процент нейтрофилов в БАЛ был значительно выше при прогрессирующей болезни, чем при устойчивой болезни. Так как IL-8 - фактор хемотаксиса нейтрофилов, наблюдаемое увеличение уровней этого провоспалительного хемокина может объяснять наблюдаемое увеличения числа нейтрофилов в БАЛ при прогрессирующей болезни. Таким образом, нейтрофильный альвеолит, замеченный при саркоидозе, возможно, отражает продолжительный воспалительный процесс.

Интересно, что Drent с коллегами (9) недавно продемонстрировали, что число нейтрофилов в БАЛ может использоваться, чтобы дифференцировать пациентов со спонтанной ремиссией и имеющих более серьезный курс болезни. Эти авторы указали, что их результаты должны интерпретироваться с осторожностью из-за небольшого размера группы (n=26). Факт, что настоящее исследование получило подобные результаты в почти в трое большей группе, поддерживает важность нейтрофильного альвеолита, как основного индикатора серьезности болезни при саркоидозе. Таким образом, анализ цитокинов в БАЛ (8, 20), результаты Drent (9) и данные нашего исследования подтверждают и, до некоторой степени, объясняют более ранние результаты, полученные в 1980-х Roth с коллегами (21), которые описали значительно более высокий процент нейтрофилов у 14 пациентов с саркоидозом в поздних стадиях и Lin с коллегами (22), которые предположили, что процент нейтрофилов в БАЛ может использоваться, чтобы оценить активность болезни. Хотя в нашем исследовании, процент нейтрофилов в БАЛ имел тенденцию увеличиваться со стадией болезни, связь между увеличенным процентом нейтрофилов в БАЛ и потребностью в системной стероидной терапии у пациентов с саркоидозом с более ранними стадиями I и II также наблюдалась.

Из исследованных серологических параметров активности болезни, только уровни sIL-2R и неоптерина отражали серьезность саркоидоза. Оба маркера были значительно увеличены при прогрессирующей болезни, по сравнению с устойчивой болезнью. Уровень АПФ в сыворотке, который, как считается, отражает интегральной поражение органов гранулемами, сильно не отличался между пациентами с устойчивым или прогрессирующим саркоидозом. Интересно, что серологические уровни АПФ были значительно ниже у пациентов с саркоидозом с синдромом Лёфгрена. Как и в других исследованиях (6, 23, 24), серологические уровни АПФ имели плохую прогностическую ценность при саркоидозе. Это может быть следствием очень высокой изменчивости серологической концентрации АПФ в состоянии здоровья, которая вызвана многочисленными факторами. Наиболее важным фактором, ответственным за ~25 % вариабельность уровня АПФ, является I/D полиморфизм в интроне 16 гена АПФ (25, 26). Вопрос, способны ли скоректированные согласно генотипу уровни АПФ увеличить роль серологических уровней АПФ как маркера активности болезни при саркоидозе, должен быть прояснен дальнейшими исследованиями. Активация T-клеток и активация системы моноцит / макрофаг играют важную роль в иммунопатогенезе саркоидоза (3). Активация T-клеток может быть оценена при измерении уровней sIL-2R и активации системы моноцит / макрофаг при оценке уровней неоптерина. Наши данные поддерживают полноценность этих двух серологических параметров при оценке серьезности саркоидоза.

Другая интересная находка нашего исследования относится к уровню С-реактивного белка (CRP) при саркоидозе. Наблюдалось существенное увеличение уровней CRP у пациентов с саркоидозом с синдромом Лёфгрена. Это увеличение не было следствием бактериальной инфекции, так как клинические признаки отсутствовали, микробиологические исследования БАЛ были отрицательны и не имелось никакой корреляции между уровнем CRP и процентом нейтрофилов в БАЛ. Уровни CRP у пациентов с устойчивой или прогрессирующей болезнью значительно не отличались от группы контроля. CRP - белок острой фазы воспалительного процесса и его увеличенные уровни были обнаружены при разнообразных воспалительных процессах. При саркоидозе, недавно были описаны увеличенные уровни CRP (27). Так как пациенты с синдромом Лёфгрена, как известно, имеют лучший прогноз, это позволяет предположить, что эффективный острый ответ может быть выгоден для преодоления все еще неизвестной причины саркоидоза. Таким образом, высокая активность болезни в начале связана с хорошим прогнозом, принимая во внимание, что низкая, но постоянная активность болезни, которая отражается увеличением процента нейтрофилов и эозинофилов в БАЛ, связана с плохим прогнозом.

Увеличение процента нейтрофилов (> 3.0 %) и эозинофилов (> 1.0 %) в БАЛ, конечно, не достаточно для установления диагноза саркоидоз, потому что большое количество интерстициальных болезней легкого, производят подобный или даже более высокий процент этих клеток в БАЛ. Однако, наши результаты демонстрируют, что увеличенный процент нейтрофилов и эозинофилов в БАЛ - не редкая находка при саркоидозе и отражает персистирующий воспалительный процесс, который может приводить к прогрессирующему поражению легочной паренхимы.

Наше исследование указывает, что низкая степень нейтрофильного и эозинофильного альвеолита отражает серьезность недавно диагностированного саркоидоза. Кроме того, увеличенные проценты этих двух типов клеток, были единственными параметрами БАЛ, позволяющими предсказать риск более высокой потребности в системной стероидной терапии. Таким образом, нейтрофилы и эозинофилы могут играть важную роль в воспалительном процессе и исходе саркоидоза. Наши результаты позвляют предположить, что увеличенный процент этих типов клеток в БАЛ может быть полезным маркером прогрессирующей болезни недавно диагностированного легочного саркоидоза. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы объяснить точную роль этих клеток в иммунопатогенезе саркоидоза. Хотя лимфоцитарный альвеолит, сопровождаемый увеличенным отношением CD4/CD8 полезен для установлении диагноза саркоидоз, этот параметр не отражает серьезность болезни. Кроме того, наши данные демонстрируют, что оценка серологических уровней растворимых рецепторов интерлейкина -2 и уровни неоптерина, могут быть полезными параметрами в клинической практике для обеспечения понимания иммунологических процессов, которые влияют на серьезность болезни.