American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 175. pp. 40-44, 2007

Проявления синдрома Лёфгрена в зависимости от пола

Johan Grunewald and Anders Eklund
Division of Respiratory Medicine, Department of Medicine, Karolinska Institutet; and Karolinska University Hospital Solna, Stockholm, Sweden

Реферат

Введение: ранее проводились дебаты, должен ли у пациентов без узловатой эритемой диагностироваться синдром Лёфгрена. Поэтому, в этом исследовании мы оценили и сравнили большое количество пациентов с острым началом саркоидоза и двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, с или без узловатой эритемы. Это исследование является важным, потому что может позволить дать более точное определение синдрома Лёфгрена и произвести точное фенотипирование пациентов, что очень важно для современных медицинских исследований.

Методы: мы оценили большую группу пациентов (n = 150) с острым началом саркоидоза и двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, в большинстве случаев с лихорадкой и/или двусторонним артритом голеностопных суставов или периартикулярным воспалением. В этой группе, 87 пациентов имели узловатую эритему, принимая во внимание, что 63 не имели узловатой эритемы, хотя имели воспаление голеностопных суставов.

Результаты: пациенты с и без узловатой эритемы были идентичны во всех отношениях, за исключением того, что в группе с узловатой эритемой имелось значительно большее количество женщин: 58 женщин (67 %) в группе с узловатой эритемой, по сравнению с 17 (27 %) женщин в группе без узловатой эритемы (p < 0.0001). По всем другим параметрам, возрасту, статусу курения, сезонной группировке начала болезни, прооценте диагностических биопсий, рентгенограммы легких, легочной функции, результатам анализа ЖБАЛ, включая увеличенное отношение CD4/CD8 и клиническое поведение болезни, группы были практически идентичны. Эти две группы также имели сравнимую частоту генотипа HLA-DRB1*0301/DQB1*0201, который наблюдался у 60 (69.0 %) и 44 (69.8 %) пациентов с и без узловатой эритемы, соответственно. Эти пациенты имели одинаковую частоту спонтанной ремисии, которая составляла практически 100 %.

Заключение: проявления синдрома Лёфгрена отличаются между мужчинами и женщинами, узловатая эритема чаще происходит у женщин, принимая во внимание, что периартикулярное воспаление голеностопных суставов или артрит голеностопных суставов без узловатой эриттемы, преимущественно наблюдается у мужчин.

Введение

Саркоидоз - гранулематозная болезнь, характеризованная накоплением в легких активизированных CD4+ Th1 клеток (1, 2). Генетическая предрасположенность к саркоидозу предполагается из-за различных клинических проявлений в различных этнических группах и семейной группировки болезни (3, 4). Один из характерых клинических фенотипов саркоидоза был описан в 1952 г. шведским пульмонологом Свеном Лёфгреном. В это время, узловатая эритема обычно рассматривалась как признак инфекции Mycobacterium tuberculosis или бета-гемолитическими стрептококками, но Свен Лёфгрен первым описал комбинацию двусторонней внутригрудной лимфаденопатии и узловатой эритемы как признак острого саркоидоза (5, 6). Кроме того, Лёфгрен в последующих сообщениях указал на благоприятный прогноз для этих пациентов (7). Позднее, комбинация двусторонней внутригрудной лимфаденопатии и узловатой эритемы была названа ''синдромом Лёфгрена''. В эту группу включали пациентов с острым началом болезни, с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, узловатой эритемой и лихорадкой. Позднее, в некоторых сообщениях в эту группу дополнительно начали включали пациентов с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, лихорадкой, узловатой эритемой и артритом голеностопных суставов и/или периартикулярным воспалением но без узловатой эритемы (8, 9). Синдром Лёфгрена считается особым клиническим состоянием, с хорошим прогнозом и часто с полной спонтанной ремиссией болезни.

Сообщалось, что некоторые аллели HLA класса I и II, и особенно HLA-DR3, сверхэкспрессированы при саркоидозе и связаны с острыми проявлениями болезни, то есть, являются особенностями, связанными с хорошим прогнозом (10-13). Последующие исследования подтвердили сильную связь со специфическими аллелями HLA (HLA-DRB1*0301) (14). У таких пациентов было обнаружено накопление CD4+ T-клеток, экспрессирующих специфический T-клеточный рецептор (ТКР) AV2S3, что предполагает существование специфического саркоидного антигена (14,15).

Однако, несмотря на клинические, генетические и иммунологические характеристики этой группы пациентов, имеются сомнения, необходимо ли присутствие узловатой эритемы для строгой классификации синдрома Лёфгрена. На основании наблюдения большого количества пациентов с саркоидозом в нашей клинике, которая специализируется на интерстициальных болезнях легкого, мы предположили, что пациенты с острым саркоидозом, с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией и артритом голеностопного сустава и/или периартикулярным воспалением но без узловатой эритемы, являются подобными пациентам с аналогичными клиническими проявлениями и узловатой эритемой и имеют аналогичный исход болезни.

Мы оценили 150 скандинавских пациентов, которые наблюдались в Division of Respiratory Medicine, Karolinska University Hospital, Solna, в период с 1979 до 2005 г. с острым началом саркоидоза и двусторонней внутригрудной лимфаденопатией. Среди этих пациентов, 87 имели узлловатую эритему и 63 не имели узловатой эритемы, но имели периартикулярное воспаление или артрит голеностопных суставов. Таким образом, мы таким выдвигаем гипотезу, что обе этих группы пациентов должны быть включены в определение синдрома Лёфгрена.

Пациенты

Все пациенты (n = 150) наблюдались в Division of Respiratory Medicine, Karolinska University Hospital, Solna в течение по крайней мере 2 лет. Хотя большинство пациентов (n = 121) наблюдались одним из авторов, данные нескольких пациентов были получены ретроспективно, только на основании истории болезни. Все пациенты имели острое начало болезни, типичное для синдрома Лёфгрена, с симптомами, включающими двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, лихорадку, двусторонний артрит голеностопных суставов или периартикулярное воспаление. У пациентов были исключены другие причины легочного воспаления, такие как аллергический пневмонит или другие системные болезни. Диагноз был установлен на основании типичных клинических проявлений, положительной биопсии или увеличенного отношения CD4+/CD8+ в ЖБАЛ.

Все пациенты имели стадию I (двустороння внутригрудная лимфаденопатия) или стадию II (двустороння внутригрудная лимфаденопатия с паренхиматозными инфильтратами) в начале болезни. Бронхоскопия была выполнена у 118 пациентов. Дифференциальный индекс клеток ЖБАЛ был оценен у 104 и отношение CD4+/CD8+ в ЖБАЛ у 98 пациентов. Исследования функции легких (VC, FEV1.0 и DLco) были выполнены в пределах 6 месяцев после начала болезни у 134 пациентов. У 13 (14.9 %) пациентов с узловатой эритемой и у 12 (19.0 %) пациентов без узловатой эритемы во время постановки диагноза проводилось лечение стероидами.

Считалось, что болезнь не разрешилась, если признаки саркоидоза сохранились через 2 года после начала болезни. Считалось, что болезнь разрешилась, если признаки саркоидоза отсутствовали через 2 года после начала болезни. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании, которое было одобрено комитетом по этике Karolinska University Hospital.

Результаты

Все 150 пациентов имели острое начало болезни, с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, периартикулярным воспалением или артритом голеностопных суставов и в большинстве случаев с лихорадкой. 87 пациентов имели узловатую эритему, 67 (79.8 %) из этих пациентов имели сопутствующий двусторонний артрит голеностопных суставов. У 63 пациентов не имелось узловатой эритемы, но все они имели признаки периартикулярного воспаления или артрита голеностопных суставов. Средний возраст пациентов во всей группе был 37 лет (диапазон 24-71 года), без значительного различия в группе с узловатой эритемой (38 лет, диапазон, 24-61 год) и в группе без уловатой эритемы (37 лет, диапазон 25-71 год). В группе с узловатой эритемой имелось значительно большее количество женщин, 58 (67 %) против 17 (27 %) в группе без узловатой эритемы (p < 0.0001). Преобладание женщий среди пациентов с узловатой эритемой также наблюдалось среди пациентов старше 45 лет (84 %) против 29 % в группе без узловатой эритемы (p < 0.001). Большинство пациентов 109 (72.7 %) никогда не курили, 14 (9.3 %) курили в прошлом (> 2 лет назад) и 27 (18 %) пациентов курили в момент проведения исследования. Распределение курящих и некурящих пациентов было подобным в группе с и без узловатой эритемы. Биопсия была положительной в 44 из 129 образцов (34.1 %): 25 (33.3 %) в группе с узловатой эритемой и 19 (35.2 %) в группе без узловатой эритемы.

Все пациенты имели двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию. 34 пациента (22.7 %) имели двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию с легочными инфильтратами (стадия II). Исследования функции легких показали небольшое уменьшение DLco, величина уменьшения у пациентов с и без узловатой эритемы была одинаковой. В полной группе пациентов, 27.9 % пациентов имели DLco менее 80 % от должного, 29.3 % в группе с узловатой эритемой и 25.9 % в группе без узловатой эритемы.

Бронхоскопия была выполнена у 118 пациентов и, как и ожидалось, показала признаки T-клеточного альвеолита с увеличенным числом лимфоцитов в ЖБАЛ (среднее значение 20.2; диапазон, 3.0-66 %), с аналогичными значениями у пациентов с и без узловатой эритемы. Увеличенное отношение CD4+/CD8+ в ЖБАЛ (> = 4.0) было обнаружено в 72 из 98 образцов (73.5 %), с аналогичными значениями у пациентов с и без узловатой эритемы. Средняя величина отношения CD4+/CD8+ также была аналогична у пациентов с и без узловатой эритемы. Известно, что у DRB1*0301/DQB1*0201-позитивных пациентов с саркоидозом, в легких накапливаются CD4+ Т-клетки, экспрессирующие ТКР AV2S3 (15). У таких пациентов в нашем исследовании (n = 45), 29.8 % CD4+ T-клеток ЖБАЛ экспрессировали AV2S3, с аналогичными значениями у пациентов с и без узловатой эритемы.

Начало болезни наиболее обычно происходило в январе (16.7 % всех пациентов), апреле (13.3 %) и мае (13.3 %).

Исход болезни был оценен у 128 пациентов, в зависимости от наличия признаков активности через 2 года после начала болезни. 4 из 128 пациентов (3.1 %) имели рекуррентные эпизоды болезни. 108 (84.4 %) пациентов в полной группе имели разрешение болезни. Число пациентов с разрешеним болезни было подобным в группе с узловатой эритемой 66 (85.7 %) и в группе без узловатой эритемы 42 (82.4 %).

Ранее было показано, что аллели DRB1*0301/DQB1*0201 связаны с синдромом Лёфгрена и благоприятным исходом болезни у скандинавских пациентов с саркоидозом (12-14). 104 (69.3 %) пациента были DRB1*0301/DQB1*0201-положительны, распределение частот было идентичным у пациентов с и без узловатой эритемы, 60 (69.0 %) и 44 (69.8 %), соответственно. Почти все DRB1*0301/DQB1*0201-положительные пациенты имели разрешение болезни, 51 из 52 пациентов (98.1 %) в группе с узловатой эритемой и 35 из 35 (100 %) в группе без узловатой эритемы. Для сравнения, только 22 (55.0 %) DRB1*0301/DQB1*0201-отрицательных пациентов (n = 40) имели разрешение болезни.

Обсуждение

Клиническое фенотипирование и точное определение клинических синдромов стало все более важным в современных медицинских исследованиях. Один из примеров - синдром Лёфгрена, первоначально описанный шведским врачем Свеном Лёфгреном, который заметил, что сочетание узловатой эртемы и двусторонней внутригрудной лимфаденопатии было отличительным признаком острого саркоидоза (5, 6). Позднее было подвергнутое сомнению, должен ли синдром Лёфгрена диагностироваться у пациентов с острым саркоидозом, но без узловатой эритемы (21). В нашем исследовании, мы оценили и сравнили две группы пациентов, удовлетворяющих критериям для острого саркоидоза. Хотя все пациенты имели острое начало болезни с двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, только некоторые из них имели узловатую эритему. Остальные пациенты без узловатой эритемы имели периартикулярное воспаление или артрит голеностопных суставов.

Две группы пациентов имели подобный возраст, статус курения, в обеих группах приблизительно у трети пациентов биопсия показала гранулемы, что может указывать на подобный паттерн формирования гранулемы в легких. Начало болезни, которое часто можно было указать с точностью до дня, было сгруппировано в первые месяцы года, со значительно меньшей заболеваемостью в остальные месяцы года для обеих групп пациентов. Сезонная группировка может указывать на влияние факторов окружающей среды, например, вирусных инфекций, которые могли бы вызывать развитие болезни. Высокая заболеваемость в январе, апреле и мае, также может указывать на воздействие микроорганизмов после рождественских и весенних отпусков. Гипотеза воздействия специфического саркоидного антигена согласуется с накоплением в легком T-клеток, экспрессирующих специфический ТКР AV2S3. Подобная группировка для двух групп пациентов также находится в соответствии с предположением, что пациенты с и без узловатой эритемы имеют различные проявления одной болезни. Несколько предыдущих исследований острого саркоидоза с узловатой эритемой или острым саркоидным артритом, также сообщили о сезонной группировке в весенние месяцы (22-25).

Все пациенты в нашем исследовании имели двустороннюю внутригрудную лимфаденопатию, кроме того, 22.7 % имели легочные инфильтраты (стадия II), что подобно предыдущим сообщениям (8, 25). Исследование функции легких показало небольшое уменьшение DLco, что соответствует другим сообщениям относительно пациентов с синдромом Лёфгрена (8). Пациенты с и без узловатой эриетемы также имели идентичный воспалительный ответ в легком, что отражается одинаковыми парамерами Т-клеточного альвеолита и подобным числом CD4+ T-клеток в ЖБАЛ. Одинаковое число Т-клеток, экпрессирующих ТКР AV2S3, указывает на идентичный иммунный ответ на один и тот же антиген. Исход болезни был подобным в обоих группах, около 85 % пациентов имели разрешение болезни, что сопоставимо с данными предыдущих исследований (8, 25).

Около 70 % пациентов в обеих группах были DRB1*0301/DQB1*0201-положительными, что существенно больше, чем у здоровых скандинавских индивидуумов группы контроля, где только 17 % имели эти аллели (14). Недавнее Голландское исследование пациентов с саркодным артритом, которые соответствует нашей подгруппе пациентов без узловатой эритемы, также обнаружило сильную связь с этим специфическим типом HLA, 78 % у пациентов с саркоидозом против 19 % в группе контроля (25). В нашем исследовании, исход болезни у DRB1*0301/DQB1*0201-положительных пациентов был одинаково хорошим в обеих группах, с ремиссией болезни практически у 100 % пациентов. По сравнению, приблизительно половина DRB1*0301/DQB1*0201-отрицательных пациентов с синдромом Лёфгрена имели ремиссию в течение 2 лет, поэтому, у таких пациентов необходимость проведения терапии должна рассматириваться в ранней стадии болезни.

Пациенты с острым началом болезни, двусторонней внутригрудной лимфаденопатией, артритом голеностопных суставов или существенным периартикулярным воспалением голеностопных суставов, но без узловатой эритемы, раньше не рассматривались, как имеющие саркоидоз. В ранних сообщениях относительно острого саркоидоза, Свен Лёфгрен обсуждал ''the bilateral hilar lymphoma syndrome'', в который он включил узловатую эритему и боли в суставах (5, 6). Впоследствии, на основании клинических наблюдений, было предположено, что пациенты без узловатой эритемы имеют вариант синдрома Лёфгрена (26, 27). Эти важные клинические наблюдения были сделаны Mana с коллегами (21).

На основании предыдущих сообщений и нашего исследования, которое добавило воспалительные, иммунные и генетические параметры к этим сообщениям, мы можем предположить, что проявления синдрома Лёфгрена отличаются у женщин, которые имеют узловатую эритему вместе с артритом голеностопных суставов или периартикулярным воспалением, и мужчин, которые не имеют узловатой эритемы, но имеют периартикулярное воспаление или артрит голеностопных суставов, который иногда называют острым саркоидным артритом. Узловатая эритема рассматривается как аллергический ответ на различные факторы, который является следствием накопления иммунных комплексов (28, 29). Помимо саркоидоза, узловатая эритема может быть связана с разнообразными болезнями, инфекциями, системными ревматологическими болезнями, воспалительной болезнью кишечника, реакцией на лекарственные средства и аутоиммуннные болезнями. Свен Лёфгрен и позднее исследование ACCESS (30), указали на преобладание женщин среди пациентов с узловатой эритемой. По разным оценкам, узловатая эритема у женщин наблюдается в 3-6 раз чаще, чем у мужчин (в случаях когда узловатая эритема связана с болезнями, иными чем саркоидоз) (31). До наступления половой зрелости, частота узловатой эритемы у мужчин и у женщин примерно равна, что указывает, что половые гормоны являются важными для развития узловатой эритемы (32, 33). Однако, у наших пациентов, преобладание женщин в группе с узловатой эритемой сохранилось у пациентов старше 45 лет.

Мы обнаружили, что женщины значительно чаще встречаются среди пациентов с острым саркоидозом с узловатой эритемой, принимая во внимание, что у мужчин острый саркоидоз чаще развивается без узловатой эритемы, но с признаками двустороннего артрита голеностопных суставов. Эти две группы идентичны относительно клинических аспектов болезни, легочной функции, сезонной группировки начала болезни, частоты спонтанной ремиссии, параметов воспаления и сильной связи с HLA-DRB1*0301/DQB1*0201. Поэтому, обе эти подгруппы пациентов должны быть включены в синдром Лёфгрена.