Journal of the American Academy of Dermatology Volume 43 Number 2 August 2000

Саркоидная реакция в тканях при синдроме Сезари

Patrick J. Gregg MD Gary R. Kantor MD Gladys Hines Telang MD Stuart R. Lessin MD Peter C. Nowell MD Eric C. Vonderheid MD
From the Departments of Dermatology, MCP Hahnemann University of the Health Sciences, and the University of Pennsylvania, Philadelphia, and the Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia.

Реферат

Синдром Сезари (SS) - эритродермический лейкозный вариант кожной T-клеточной лимфомы (CTCL). Иногда, при CTCL гистология показывает свидетельства гранулематозных инфильтратов кожи. Представлен случай SS, где были обнаружены эпителиоидные гранулемы, походящие на саркоидоз кожи и лимфатических узлов.

Введение

Синдром Сезари (SS) был первоначально определен как триада эритродермии, увеличения периферийных лимфатических узлов и необычных клеткок в крови со складчатыми ядрами [1]. Впоследствии, было установлено, что синдром Сезари является лейкозным вариантом кожной T-клеточной лимфомы (CTCL) с увеличенным числом CD4 + T лимфоцитов с церебриформными ядрами (клетки Сезари) в коже, лимфатических узлах и крови [2].

Гистопатологическая экспертиза кожи обычно показывает субэпидермальный инфильтрат, содержащий множество гиперхромных мононуклеарных клеток с церебриформными ядрами (клетки Сезари). Иногда может происходить заметный гранулематозный воспалительный ответ [3] [4]. Пациент, описанный в этом сообщении, имел синдром Сезари с эпителиоидными гранулемами, походящими на саркоидоз кожи и лимфатических узлов.

История болезни

У 69-летнего белого мужчины с историей частого воздействия тетрахлорида углерода, различных растворителей и цемента, в августе 1992 г. произошло растрескивание рук. После лечения местными и оральными кортикостероидами в течение нескольких месяцев, развились незудящие диффузные коричневатые повреждения кожи и двусторонний отек конечностей. Биопсия кожи с бедра пациента в сентябре 1993 г. показала признаки лихеноидного и интерстициального дерматита с неказеозными гранулемами вокруг кожных нервов и мышцы, поднимающихя волосы (arrector pili). Окрашивание для спирохет, грибковых и кислотостойких организмов было отрицательным. Лабораторные исследования показали лимфоцитоз (16.9*10³ /muL с лимфоцитами 64 %). Серологический тест на сифилис был отрицательным.

Биопсия показала атипичный лимфоидный инфильтрат, суггестивный для грибовидного микоза (MF).
Пациент участвовал в программе ''Cutaneous Lymphoma MCP Hahnemann University'' с предполагаемым диагнозом гранулематозного грибовидного микоза. Физикальная экспертиза показала диффузную, коричневатую гиперпигментацию с крупнозернистыми инфильтатами на нижней части тела и особенно на нижних конечностях (Рис. 1).

Рис. 1. Кожа пациента имела красновато-коричневый цвет и морщинистую поверхность.

Компоненты пехетиальной сыпи были отмечены на верхней части ног и многочисленные петехии, развились на нижней части рук. На голенях были обнаружены ихтиозиформенные повреждения.

Кроме того, пациент имел растрескивание кожи обеих ладоней с эрозиями на кончиках нескольких пальцев (Рис. 2) и двухстороннее увеличение (от 2 до 3 см) подмышечных и паховых лимфатических узлов.

Рис. 2. Вовлечение ладоней с эрозиями на кончиках пальцев.

Биопсия кожи с бедра пациента показала гиперпластичный и гиперкератозированный эпидермис и мононуклеарные инфильтраты на границе дермы и эпидермиса с дискретными образованиями в пределах эпидермиса (Рис. 3).

Рис. 3. Фотомикрография экземпляра кожи, взятого с бедра пациента показала атипичные лимфоциты и лихеноидные гранулематозные инфильтраты в верхнем слое дермы с фиброзом.

В дерме были обнаружены лихеноидные и гранулематозные воспалительные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, гистиоцитов и продолговатые скопления гистиоцитов с многоядерными гигантскими клетками Ланханса. Также в дерме были обнаружены области плотного фиброза. Ниже, простираясь на ретикулярную дерму, были обнаружены дискретные эпителиоидные гранулемы с небольшими лимфоцитарными инфильтратами вокруг них (Рис. 4).

Рис. 4. Эпителиоидные гранулемы с гигантскими клетками Лангханса в дерме.

Эти гранулемы походили ''туберкулезные бугорки'', характерные для саркоидоза. Не было обнаружено ни инородных тел в поляризованном свете ни фагоцитоза элластичных волокон гистиоцитами. Окраска по Шиффу была отрицательна.

Иммуногистохимическое исследование показало, что приблизительно 70 % лимфоцитов в инфильтрате были CD4 (Leu 3) и менее 10 % лимфоцитов были CD62L (Leu 8) и CD7 (Leu 9). Большинство больших гистиоцитарных клеток были CD62L и CD7 и ни одна из клеток в инфильтрате не была CD30 (Ki-1). Молекулярный генетический анализ с помощью технологии саузерн-блоттинг демонстрировал клональную транслокацию бета цепи гена T-клеточного рецептора. Гистологически, был поставлен диагноз CTCL с саркоид-подобным гранулематозным воспалением.

Лабораторные исследования показали высокий индекс лейкоцитов 15.2*10³ /muL с лимфоцитами 65 % (50 % лимфоцитов имели церебриформные ядра) и увеличение уровня ангиотензинпревращающего фермента 102 U/L (норма 8-52 U/L), серологического лизоцима 28 mug/mL (норма 2.8-8.0 mug/mL) и уровня интерлейкина-2 3200 U/mL (норма менее 920 U/mL). Было обнаружено небольшое увеличение уровней иммуноглобулинов бета и гамма. Уровень IgE в сыворотке был нормальным. Поиск антител к человеческому T-лимфотропному вирусу тип 1 (HTLV1) с помощью ELISA был отрицательным. Иммунофенотипирование с помощью проточной цитометрии лимфоцитов крови показало 96 % CD4 + клеткок (норма 35-55 %), 1 % CD8 + клеткок (норма 19-32 %) и 20 % CD7 + клеток (норма 58-74 %). Молекулярный генетический анализ лимфоцитов крови с помощью технологии саузерн-блоттинг подтвердил клональную транслокацию бета гена T-клеточного рецептора. Цитогенетическое исследование не обнаружило кариотипически патологических клеток.

Были выполнены дополнительные исследования. Рентгенограмма легких была нормальна, компьютерная томография брюшной полости и таза показала умеренную спленомегалию и двустороннюю паховую лимфаденопатию. Биопсия пахового лимфатического узла показала саркоид-подобное гранулематозное воспаление с 66 % CD4 +, 46 % CD7 + и 4 % CD8 + T клетками при иммунофенотипировании и клональность рецепторов T-клеток при саузерн-блоттинге.

Однако, никаких специфических гистологических признаков лимфомы обнаружено не было. В гранулемах лимфатического узла при микроскопии в поляризованном свете не были обнаружены инородные включения. Окрашивание на PAS и AFB были отрицательны. Последующий анализ образцов кожи, лимфатического узла и крови на клональность гамма цепи Т-клеточного рецептора, с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) и денатурационного гелевого градиентного электрофореза (PCR/DGGE), показал, что продукты ПЦР были одной длины, указывая, что один и тот же клон T-клеток был представлен во всех 3 экземплярах [5].

Был диагностирован синдром Сезари со вторичной саркоидной реакцией. В течение 8 месяцев проводился экстракорпоральный фотоферез в виде 2 последовательных циклов каждые 4 недели, с незначельным улучшением состояния пациента. По желанию пациента терапия была прекращена в декабре 1994 г. и с октября 1995 г. у него проводилось лечение болезни Лайма. В июне 1998 г. появились свидетельства прогрессирующей мультиочаговой лейкоэнцефалопатии. В апреле 1999 г. признаки синдрома Сезари оставались клинически устойчивыми. Пациент умер в июле 1999 г.

Обсуждение

Гистологические свидетельства гранулематозного воспаления, связанного с CTCL бывают обнаружены в менее 5 % случаев MF [3] [4], но превышает 20 % при эритродермическом CTCL, включая синдром Сезари [6] [7]. Наиболее обычный паттерн состоит из небольших гистиоцитарных гранулем или отдельных многоядерных гигантских клеток, расположенных спорадически в пределах инфильтратов в верхнем слое дермы [3] [4]. Иногда гранулемы могут походить на саркоидоз, кольцевую гранулему [3] [21] [23] или туберкулоидные гранулемы [23].

В некоторых случаях, особенности гранулематозного вопаления могут преобладать до такой степени, что могут маскировать диагноз CTCL [3] [8] [15] [24]. Литература по гранулематозным реакциям при MF была рассмотрена в работе Telle [25].

По нашим данным, известны только 17 случаев CTCL с саркоид-подобными гранулемами в экземплярах биопсии кожи. Эти случаи происходили не только у пациентов с MF [3] [8] [11] [15] [18] [19] но также у пациентов с SS [9] и другими периферическими T-клеточными лимфомами, возникающими в коже [10] [16] [17]. В 10 случаях, саркоид-подобное гранулематозное воспаление было очевидным только в коже и в 5 случаях, задержало постановку диагноза CTCL [3] [10] [16] [18] [22]. В 8 других случаях, включая 1 пациента с SS, имелось дополнительные свидетельства саркоидной реакции в других органах, которые предшествовали постановке диагноза CTCL в 3 случаях. [15] [17] [19]. У нашего пациента, саркоидная реакция произошла в коже и лимфатических узлах, в которых были обнаружены свидетельства сосуществующей лимфомы.

Мы полагаем, что у нашего пациента был редкий случай SS со вторичными саркоид-подобными гранулемами, хотя саркоидоз, сосуществующий с синдромом Сезари не может быть исключен. Пациент имел диффузное вовлечение кожи, периферическую лимфаденопатию, спленомегалию и клетки Сезари в периферической крови. Пролиферация CD4+ CD7 T-клеток наблюдалась в коже, лимфатических узлах и крови. Гистологическое исследование показало кожные инфильтраты и характерные саркоидные гранулемы в коже и лимфатических узлах, с множественными гигантскими клетками Лангханса, эпителиоидными клетками, лимфоцитами и гистиоцитами. Совместимым с обширной саркоидной реакцией также является увеличение уровней АПФ и уровень лизоцимов. Об увеличении серологического уровня АПФ было сообщено в 2 других случаях гранулематозного CTCL [15] [20] и было связано с активизированным состоянием эпителиоидных клеток.

Биологическое значение гранулематозного ответа при CTCL в настоящее время остается неизвестным. Предполагается, что гранулематозное воспаление может представлять собой иммунологический ответ на антигены, лимфоцитарные изменения могут быть вторичны к влиянию саркоидоза на иммунную систему или эта связь может быть случайной [11]. При системном саркоидозе, формирование гранулем следует за олигоклональной экспансией активизированных CD4 + T клеткок, которые вырабатывают Th1 цитокины (IL-2, интерферона-гамма, IL-12) и хемотаксические факторы, возможно в ответ на местный антигенный стимул в легком или лимфатических узлах [26] [27]. Вероятно, подобный патогенетический механизм может быть ответственным за некоторые случаи CTCL. Однако, большинство исследований указывает, что большинство неопластических клеткок при SS - являются Th2 клетками, так что вряд ли эти клетки непосредственно являются медиаторами формирования гранулем [28] [29]. Возможно наш случай отличается от большинства других случаев SS, в которых злокачественные T-клетки вырабатывают Th1 цитокины, но прямых свидетельств этой гипотезы пока недостаточно. Сообщалось о случае SS с Th1 профилем цитокинов [30], но злокачественные клетки имели фенотип CD7+ и гранулематозное воспаление в этом случае описано не было.

Прогностическое значение гранулематозного CTCL также остается неясным. Известно несколько случаев доброкачественного течения MF с гранулематозной реакцией, что позволило предположить возможный благоприятный прогноз у этих пациентов, как был предположено в случае лимфомы Ходжкина [16] [31] [33]. Однако, другие специалисты подвергли сомнению эту идею, цитируя многочисленные случаи агрессивной болезни [15] [18] [22] [34]. У нашего пациента первоначальная оценка была проведена в ноябре 1993 г, через 13 месяцев после появления кожных проявлений болезни. Наблюдение в течение более 5 лет после короткого курса экстракорпорального фотофереза показали, что болезнь осталась весьма устойчивой. По сравнению с другими пациентами с SS, в случае, диагностированном в нашем центре, клинический курс болезни был индолентным. Однако, у пациента развилась прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия, которая, возможно, является последствием нарушения клеточного иммунитета, который происходит при SS [35].