Sarcoidosis Vasculitis And Diffuse Lung Diseases 2006; 23: 73-77

Улучшение невропатии мелких волокон у пациента с саркоидозом после лечения инфликсимабом

Elske Hoitsma, Carin G. Faber, Marijke van Santen-Hoeufft , Jolanda De Vries , Jos P. H. Reulen , Marjolein Drent
Dept of Neurology, Internal Medicine, Respiratory Medicine, Clinical Neurophysiology and Sarcoidosis Management Center, University Hospital Maastricht, The Netherlands, Department of Psychology and Health, Tilburg University and Research Institute Psychology and Health, Tilburg, The Netherlands

Реферат

Мы описываем пациента с серьезной невропатией мелких волокон (SFN) сопровождаемой поражением вегетативной нервной системы, у которого проводилось экспериментальное лечение инфликсимабом, антителами к TNF-alpha. Через 6 месяцев после начала терапии, симптомы полностью разрешились без рецидива. Повторная проверка температурного порога (TTT) и оценка функции вегетативной нервной системы показала очевидное улучшение после одного года терапии. Этот случай демонстрирует два важных факта. Во-первых, SFN не является необратимым состоянием, даже в крайне серьезных случаях. Во-вторых, TNF-alpha может быть критически важным цитокином в патогенезе SFN при саркоидозе и, в конечном счете, при других иммунных воспалительных болезнях.

Введение

Саркоидоз - полиорганная воспалительная болезнь неизвестного происхождения, характеризованная инфильтрацией пораженной ткани Т-лимфоцитами и мононуклеарными фагоцитами, формированием гранулем и искажением нормальной микроархитектуры пораженных органов, вероятно вызванная неизвестным антигеном [1]. Воспалительный процесс может быть усилен фактором некроза опухоли (TNF-alpha) которых производится резидентными макрофагами, что приводит к рекрутированию воспалительных клеток в очаг воспаления [2]. Клинические проявления саркоидоза в значительной степени неспецифические, зависят от интенсивности воспаления и пораженных органов. Наиболее часто поражается легкое. Помимо легочных симптомов, многие пациенты страдают от усталости, боли и вегетативных симптомов [3-5]. Недавно мы обнаружили, что невропатия мелких волокон (SFN) довольно часто происходит у пациентов с саркоидозом [6].

Хотя лечение системного саркоидоза обычно включает кортикостероиды или другие иммунодепрессанты, такие как метотрексат, подходы к лечению SFN пока неизвестны. По нашему опыту, кортикостероиды и метотрексат не имеют выгоды при лечении SFN, связанной с саркоидозом [7]. Поэтому, симптомы SFN обычно становятся хроническими, деструктивными и являются одной из самых важных проблем при саркоидозе. Инфликсимаб - химерные IgG моноклональные антитела против TNF-alpha, которые связывают растворимую и трансмембранную форму TNF-alpha [8]. Была доказана эффективность инфликсимаба при лечении активного ревматоидного артрита и болезни Крона [9, 10]. Поскольку TNF-alpha критически важный цитокин в развитии саркоидоза и инфликсимаб показал свою эффективность при лечнии других хронических воспалительных болезней, это объясняет полезность инфликсимаба при лечении рефрактерного саркоидоза [8, 11]. Мы описываем случай полиорганного саркоидоза с серьезной SFN, которая значительно улучшилась после лечения лечения инфликсимабом.

История болезни

В мае 2001 г. у 39-летнего белого мужчины развились одышка и хрипы. Рентгенограмма показала внутригрудную лимфаденопатию без легочных инфильтратов, суггестивную для саркоидоза. В медицинской истории пациента были гипертония, гиперхолестеринемия и значительное ожирение. С 1985 г. проводилось лечение периндоприлом и орлистатом. В мае 2000 г. у пациента был диагностирован диабет II типа, который лечили метформином и глимепиридом. До настоящего времени гликемический статус оставался устойчивым (HbA1c от 6.3 до 6.9 %), без развития ретинопатии. Дополнительного лечения легочных симптомов не проводилось. Однако, в декабре 2001 г. усталость и одышка усились, пациент жаловался на прогрессирующее чувство жжения в ногах и руках, сопровождаемых сильной потливостью, диареей, эректильной дисфункцией, головокружением при подъеме в вертикальное положение и синдромом сухости, суггестивными для SFN с пораженеим вегетативной нервной системы. Пациент также сообщил о бессонице и депрессии. Кроме того, он страдал от артралгии плечевых и коленных суставов и у него развились подкожные узелки диаметром от 1 до 2 см, расположенные на руках и ногах. Из-за ухудшения клинического состояния пациен был нетрудоспособен.

Физикальная экспертиза показала одышку и дистальную дисестезию с потерей чувствительности к температуре, подкожные узелки и красные, влажные ладони и подошвы ног. Неврологическая экспертиза, включая рефлексы, была нормальной. Рентгенограмма показала средостенную и внутригрудную лимфаденопатию. Биопсия средостенного лимфатического узла и подкожного узелка показали неказеозные гранулемы, совместимые с диагнозом саркоидоз. Для оценки полиневропатии и проприоцептивных сенсорных проводящих путей, была проведена электромиография (ЭМГ), исследования проведения нервов и соматосенсорных вызванных потенциалов (SSEP). Результаты всех этих исследований были нормальными. Оценка функции мелких нервных волокон была выполнена с помощью исследования температурного порога (TTT), используя ранее описанный метод [4, 12]. Была обнаружена патология чувствительности к теплу и холоду в руках и ногах, совместимая с серьезной SFN. Результаты TTT показали, что порог чувствительности к теплу был выше 50°C и порог к холоду ниже 0°C (50°C и 0°C являлись максимальным и минимальным температурным пределом для нашего оборудования). Вегетативная функция была оценена с помощью критериев San Antonio Consensus Meeting [13] и показала патологию трех тестов из пяти.

В конце декабря 2001 г. было начато лечение преднизоном, 40 милиграмм ежедневно, которое не дало результата. Гликемический статус в течение терапии оставался устойчивым. В феврале 2002 г. было начато лечение метотрексатом, 7,5 милиграмма еженедельно и 10 милиграмм преднизона ежедневно. Поскольку терапия была неэффективной, дозировка метотрексата была увеличена до 20 милиграмм еженедельно. Несмотря на это, усталость, боль, вегетативная дисфункция и артралгия ухудшались и подкожные узелки увеличились. Лечение боли габапентином, опиоидами, карбамазепином и амитриплитином не дало улучшения. В конце 2002 г. пациент был направлен к дерматологу для оценки серьезных повреждений кожи на обеих руках. Повреждения были диагностированы как ожоги из-за нечувствительности к высокой температуре, которая была связана с SFN. Чтобы избежать подобных повреждений в будущем, пациенту рекомендовалось использование термостата в системе горячего водоснабжения.

В мае 2003 г. было начато лечение инфликсимабом с дозировкой 3 милиграмма / кг (500 милиграмм) в недели 0, 2, 6 и 12 с поразительным улучшением симптомов. Интересно, что при этой схеме терапии, после перехода к 6-недельному интервалу между инфузиями, через 4 недели произошло усиление симптомов и наблюдалась так называемая реакция ''рикошета''. Чтобы избежать этой реакции, интервал между инфузиями был сокращен до 4 недель, а дозировка снижена до 400 милиграмм. Такая схема была успешной, артралгия, усталость и функция легкого и воспалительные параметры значительно улучшились (таблица 1).

После разрешения подкожных узелков, которое произошло через 6 месяцев, боль и признаки вегетативной дисфункции также исчезли. Повторная оценка в июле 2004 г. показала значительное улучшение температурной чувствительности и вегетативной функции. Хотя оценка вегетативной функции все еще была патологической (2 теста из 5 показали патологию), степень ненормальностей значительно уменьшилась. Имелся нормальный ответ кровяного давления после изменения положения тела с горизотального (лежа на спине) на вертикальное, при этом головокружения не наблюдалось. В настоящее время пациент остается устойчивым при инфузиях инфликсимаба каждые 4.5 недели. Качество жизни значительно улучшилось, усталость значительно уменьшилась и пациент повторно начал работать.

Обсуждение

Наш пациент страдал от диабета второго типа и полиорганного саркоидоза с серьезной невропатией мелких волокон. Мы точно не знаем, была ли SFN у этого пациента связана с саркоидозом в сочетании с диабетом или с одной из этих болезней. По нашему мнению, то, что уровни глюкозы у нашего пациента были стабильными несмотря на серьезную SFN, повреждения других органов вследствие диабета, например ретинопатия или нефропатия отсутствовали и улучшение SFN происходило параллельно с улучшением симптомов саркоидоза, делает саркоидоз более вероятной причиной SFN, чем диабет.

SFN - невропатия, селективно поражающая миелинизированные и немиелинизированные нервные волокна небольшого диаметра [14]. Интерес к этому состоянию значительно увеличился в течение последних лет. Пациенты с SFN обычно имеют периферичесую боль и/или симптомы вегетативной дисфункции [15-17]. Диагноз устанавливается на основании клинических особенностей, нормальных результатов тестов проведения нервов и патологических специализированных тестов мелких нервных волокон.

Патофизиология SFN неизвестна. Однако, она часто наблюдается при некоторых иммунных болезнях, таких как синдром Гийена-Барре, синдром Сьёгрена, васкулит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и саркоидоз [14, 18]. Связь с саркоидозом была установлена относительно недавно [6]. Кроме того, SFN часто происходит при диабете [19]. Надлежащей терапии SFN в настоящее время не существует. Лечение обычно направлено на облегчение боли и часто является малоэффективным [14]. Прогноз SFN точно не известен, но наш опыт лечения SFN при саркоидозе показывает, что SFN обычно является хронической и разрушительной (devastating). У пациентов с диабетом SFN обычно прогрессирует, в конечном счете поражая крупные нервные волокна [19].

Инфликсимаб был привлекательным терапевтическим выбором для нашего пациента по нескольким причинам. Лечение кортикостероидами и метотрексатом не было успешным. Кроме того, кортикостероиды вызывают серьезные побочные эффекты и пациенты не всегда толерантны к ним. Кроме того, есть данные, что TNF-alpha играет важную роль в патогенезе саркоидоза и рефрактреный саркоидоз успешно лечили инфликсимабом [8, 11]. Однако, в настоящее время нет данных относительно эффективности анти-TNF-alpha стратегий при лечении SFN. У нашего пациента, серьезная SFN была обратимой при лечении инфликсимабом.

Теоретическая поддержка эффективности анти-TNF-alpha стратегией для лечения SFN может быть найдена в следующем. Известно, что провоспалительные цитокины, включая TNF-alpha, вносят вклад в развитие воспалительной и нейропатической боли, а также гипералгезии [20]. TNF-alpha играет важную роль в невропатии, наблюдаемой при синдроме Гийена-Барре, при котором также поражаются мелкие нервные волокна. Увеличенный серологический уровень TNF-alpha положительно коррелирует с серьезностью невропатии у пациентов с синдромом Гийена-Барре [21, 22]. Кроме того, уменьшение уровней TNF-alpha и увеличение уровней растворимых рецепторов TNF положительно коррелирует с улучшением невропатии после лечения у пациентов с синдромом Гийена-Барре. Наконец, присутствие SFN при нескольких иммунных болезнях предполагает общие черты патогенеза этих болезней, которые могут быть связаны с продолжительным воспалительным процессом и продолжительной секрецией цитокинов. Поддержка гипотезы, что SFN при иммунных болезнях связана с производством цитокинов, была получена в фармакологических и физиологических исследованиях, которые сообщили, что провоспалительные цитокины, такие как TNF-alpha, учатствуют в генерации и усилении нейропатический боли [20, 23-27]. Поэтому, можно предпололжить, что анти-TNF-alpha терапия могла бы быть выгодна при SFN.

Этот случай еще раз подчеркивает, что инфликсимаб может рассматриваться как многообещающая альтернатива при лечении рефрактерного полиорганного саркоидоза. Наш пациент с саркоидозом, диабетом и SFN имел хороший ответ на инфликсимаб. Этот случай демонстрирует два важных факта. Во-первых, SFN не является необратимым состоянием, даже в крайне серьезных случаях. Во-вторых, TNF-alpha может быть критически важным цитокином в патогенезе SFN при саркоидозе и, в конечном счете, при других иммунных воспалительных болезнях.